前臨床異種移植を成功させるための最終的な障害とは？

The final obstacle to successful pre-clinical xenotransplantation?

• Takayuki Yamamoto
• Hidetaka Hara
• Hayato Iwase
• Abhijit Jagdale
• Mohamed H Bikhet
• Mahmoud A Morsi
• Yehua Cui
• Huy Q Nguyen
• Zheng-Yu Wang
• Douglas J Anderson
• Jeremy Foote
• Henk-Jan Schuurman
• David Ayares
• Devin E Eckhoff
• David K C Cooper

抄録

ヒトが天然抗体を持つ3つの既知の炭水化物キセナント原をすべて削除した遺伝子組み換えブタ（トリプルノックアウト[TKO]ブタ）が異種移植に利用できるようになりました。さらに、複数のヒトトランスジェニックがTKOブタで発現しており、これらはすべてヒト免疫応答から細胞を保護することを目的としています。多くのヒト血清は、これらのブタから得られた細胞に対する抗体結合がないか、または最小限であり、細胞毒性がほとんどないことを示しており、これは比較的低いT細胞増殖反応と関連しています。残念なことに、ヒヒや他の旧世界のNHPは、明らかにTKO後に暴露されるように見える第4のxenoantigenに向けられた、TKO豚細胞に対する抗体を持っています。私たちの経験では、すべてではないにしても、ほとんどの、ヒトはこの第四の異性抗原に対する自然抗体を持っていません。NHPsとヒトの間のこの不一致は、ブタ臓器移植の臨床への移植を成功させるための障害となっており、臨床試験の開始をサポートする前臨床データを提供することを困難にしている。この障害を克服するための潜在的な方法について議論する。我々は、最終的な前臨床研究のために現在入手可能な遺伝子組み換えブタがどのように選択されたとしても、これは臨床試験に最適なブタではないかもしれないと結論付けた。

Genetically engineered pigs are now available for xenotransplantation in which all three known carbohydrate xenoantigens, against which humans have natural antibodies, have been deleted (triple-knockout [TKO] pigs). Furthermore, multiple human transgenes have been expressed in the TKO pigs, all of which are aimed at protecting the cells from the human immune response. Many human sera demonstrate no or minimal antibody binding to, and little or no cytotoxicity of, cells from these pigs, and this is associated with a relatively low T-cell proliferative response. Unfortunately, baboons and other Old World NHPs have antibodies against TKO pig cells, apparently directed to a fourth xenoantigen that appears to be exposed after TKO. In our experience, most, if not all, humans do not have natural antibodies against this fourth xenoantigen. This discrepancy between NHPs and humans is providing a hurdle to successful translation of pig organ transplantation into the clinic, and making it difficult to provide pre-clinical data that support initiation of a clinical trial. The potential methods by which this obstacle might be overcome are discussed. We conclude that, whatever currently available genetically engineered pig is selected for the final pre-clinical studies, this may not be the optimal pig for clinical trials.

© 2020 John Wiley & Sons A/S. Published by John Wiley & Sons Ltd.