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細胞遺伝学的メカニズムを介した肉腫180の動物モデルにおけるシトリニンの抗腫瘍効果
Antitumor effects of citrinin in an animal model of Sarcoma 180 via cytogenetic mechanisms.
PMID: 32583776
抄録
シトリニン（CIT）は、Penicillium citrinum から得られる細胞毒性、肝毒性、腎毒性、心毒性の代謝物であり、抗がん剤候補としての探索が進んでいる。本研究では、マウスのSarcoma 180(S-180)腹水細胞を用いて、遺伝子毒性の細胞遺伝学的バイオマーカーを用いてシトリニンの抗腫瘍効果を評価した。P. citrinumアセトニトリル抽出物から抽出したシトリニンをLC-MSで特徴付けした。細胞毒性の評価は、コメット（アルカリ性版）アッセイおよび小核アッセイを用いて行った。S-180細胞において、CITのCI50は3.77μg/mLであったが、12.5および100μg/mLでは、CITはドキソルビシン（2μg/mL）と同程度の細胞毒性を示した。0.5、1.0および2.0μg/mLでは、S-180細胞において遺伝毒性および突然変異原性を誘導し、特に2μg/mLでは過酸化水素（10mM）と同様の酸化的損傷を誘発した。抗腫瘍効果は、S-180細胞のアポトーシスと壊死の顕著な増加（小核形成）、核小体橋と核芽の誘導によって証明され、S-180のアポトーシスと壊死に至る。CITは、細胞遺伝学的機序に関与することから、抗腫瘍目的の薬剤候補としての可能性を秘めています。
Citrinin (CIT) is a cytotoxic, hepatotoxic, nephrotoxic and cardiotoxic metabolite obtained from Penicillium citrinum, that has been increasingly searched as an anticancer drug candidate. In this study, we assessed the antitumor effects of citrinin, using cytogenetic biomarkers for genotoxicity in Sarcoma 180 (S-180) ascitic fluid cells of mice. Citrinin, extracted from P. citrinum acetonitrile extract, was characterized by LC-MS. Cytotoxic assessment was done through using comet (alkaline version) and micronucleus assays. In S-180 cells, CI50 of CIT was 3.77 μg/mL, while at 12.5 and 100 μg/mL, CIT was as cytotoxic as doxorubicin (2 μg/mL). At 0.5, 1.0 and 2.0 μg/mL, it induced genotoxicity and mutagenicity in S-180 cells, especially at 2 μg/mL, triggering oxidative damage similar to hydrogen peroxide (10 mM). The antitumor effects were evidenced by a marked increase in S-180 cells apoptosis and necrosis due to clastogenic and/or aneugenic cytogenetic effects (micronucleus formation), as well as by induction of nucleoplasm bridges and nuclear buds, culminating in S-180 apoptosis and necrosis. CIT has potential as drug candidate for antitumor purposesbyinvolving cytogenetic mechanisms.