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ニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸は、内皮コロニー形成細胞においてリソソームCa放出を媒介する二孔チャネルTPC1を活性化する | 日本語AI翻訳でPubMed論文検索

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J. Cell. Physiol..2020 Jun;doi: 10.1002/jcp.29896.Epub 2020-06-24.

ニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸は、内皮コロニー形成細胞においてリソソームCa放出を媒介する二孔チャネルTPC1を活性化する

Nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate activates two-pore channel TPC1 to mediate lysosomal Ca release in endothelial colony-forming cells.

  • Francesco Moccia
  • Estella Zuccolo
  • Francesca Di Nezza
  • Giorgia Pellavio
  • Pawan S Faris
  • Sharon Negri
  • Antonio De Luca
  • Umberto Laforenza
  • Luigi Ambrosone
  • Vittorio Rosti
  • Germano Guerra
PMID: 32583526 DOI: 10.1002/jcp.29896.

抄録

ニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸(NAADP)は、最近発見された最も新しいCa放出メッセンジャーであり、リソソソームCaストアを2つの細孔チャネル1(TPC1)と2つの細孔チャネル2(TPC2)を介して動員することで、細胞内Ca濃度を増加させる。NAADPによるリソソソームCa放出は、一酸化窒素放出や増殖を含む複数の内皮機能を制御している。TPC1を有する大規模な酸性Caプールは、ヒト内皮コロニー形成細胞(ECFC)にも存在しており、これは唯一知られている内皮前駆体である。ここでは、Caイメージングと分子生物学的手法を用いて、循環するECFCにおけるリソソームCaストアとTPC1の役割を探ることを試みた。本研究では、リソソモトロピー剤であるGly-Phe β-ナフチルアミドとニゲリシンを用いて、酸性小胞体のCa貯蔵を促進するプロトン勾配を緩和することで、イノシトール-1,4,5-トリスホスフェート(InsP)-感受性の高い小胞体(ER)Caプールの存在下で、内因性Caの放出を引き起こした。同様に、リソソームのCa含有量を阻害することにより、小胞体再放出可能なCaの量が減少した。NAADPのリポソーム送達は一過性のCaシグナルを誘導したが、リソソソームのCa貯蔵量を阻害することで、またTPC1の薬理学的・遺伝学的遮断によりCaシグナルは消失した。薬理学的操作により、NAADPによるCa放出は、ERに埋め込まれたInsP受容体も必要であることが明らかになった。最後に、NAADPによるリソソームCa放出は、血管内皮増殖因子による細胞内Ca振動と増殖の引き金となるが、アデノシン-5'-三リン酸によるCaシグナル伝達には寄与しなかった。これらの知見は、NAADP 誘導 TPC1 介在性 Ca 放出が循環 ECFC の特定のキューに対する Ca 応答を誘導するために選択的にリクルートされることを示している。

Nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP) is the most recently discovered Ca -releasing messenger that increases the intracellular Ca concentration by mobilizing the lysosomal Ca store through two-pore channels 1 (TPC1) and 2 (TPC2). NAADP-induced lysosomal Ca release regulates multiple endothelial functions, including nitric oxide release and proliferation. A sizeable acidic Ca pool endowed with TPC1 is also present in human endothelial colony-forming cells (ECFCs), which represent the only known truly endothelial precursors. Herein, we sought to explore the role of the lysosomal Ca store and TPC1 in circulating ECFCs by harnessing Ca imaging and molecular biology techniques. The lysosomotropic agent, Gly-Phe β-naphthylamide, and nigericin, which dissipates the proton gradient which drives Ca sequestration by acidic organelles, caused endogenous Ca release in the presence of a replete inositol-1,4,5-trisphosphate (InsP )-sensitive endoplasmic reticulum (ER) Ca pool. Likewise, the amount of ER releasable Ca was reduced by disrupting lysosomal Ca content. Liposomal delivery of NAADP induced a transient Ca signal that was abolished by disrupting the lysosomal Ca store and by pharmacological and genetic blockade of TPC1. Pharmacological manipulation revealed that NAADP-induced Ca release also required ER-embedded InsP receptors. Finally, NAADP-induced lysosomal Ca release was found to trigger vascular endothelial growth factor-induced intracellular Ca oscillations and proliferation, while it did not contribute to adenosine-5'-trisphosphate-induced Ca signaling. These findings demonstrated that NAADP-induced TPC1-mediated Ca release can selectively be recruited to induce the Ca response to specific cues in circulating ECFCs.

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