ミトファジーにおける DRAM1 の役割がマウスの子癇前症制御に寄与する

Role of DRAM1 in mitophagy contributes to preeclampsia regulation in mice.

• Guoqing Chen
• Ying Lin
• Lu Chen
• Fa Zeng
• Li Zhang
• Yan Huang
• Pingping Huang
• Lingling Liao
• Yuanlan Yu

抄録

子癇前症（PE）は妊娠中の合併症であり、高血圧と蛋白尿の新たな発症によって診断される。PEの病態は完全には解明されていないが、酸化ストレスやミトコンドリア機能障害がPEの進行に関与している可能性が示唆されている。そこで、本研究の目的は、PEにおけるミトコンドリア機能障害と酸化ストレスにおけるミトファジーの役割を明らかにし、PEの発症におけるDNA損傷制御オートファジーモジュレーター1（DRAM1）の役割を評価することであった。まず、低酸素誘導因子1αによって誘導されたPEマウスモデルを構築し、PEマウスの胎盤に高レベルの酸化ストレス、アポトーシス、ミトコンドリア機能障害が認められました。さらに、PE マウスの胎盤では、マイトファジーが減少し、DRAM1 の発現が有意に低下していた。ミトファジーにおけるDRAM1の役割をさらに調べるために、PEマウスの胎盤組織でDRAM1を過剰発現させたところ、PEマウスの症状が効果的に改善され、血中脂質値や尿中タンパク質値が有意に低下した。また、ＤＲＡＭ１の過剰発現は、ＰＥマウスの胎盤のミトコンドリア機能を改善し、酸化ストレスを減少させた。さらに、DRAM1の過剰発現はミトコンドリアの融合・分裂を改善し、マイトファジーを増強した。以上の結果から、DRAM1 がミトコンドリアの融合・分裂、マイトファジーに重要な役割を果たし、PE の制御に貢献していることが示唆された。著者らの知る限りでは、本研究は、PEにおけるDRAM1の役割を初めて証明し、PEの病態生理学的メカニズムについての新たな知見を提供したものである。

Preeclampsia (PE) is a complication during pregnancy that is diagnosed by a new onset of hypertension and proteinuria. Although the pathogenesis of PE is not fully understood, a growing body of evidence indicates that oxidative stress and mitochondrial dysfunction might contribute to the progression of PE. Therefore, the aim of the present study was to determine the role of mitophagy in mitochondrial dysfunction and oxidative stress in PE, and to evaluate the role of DNA damage‑regulated autophagy modulator 1 (DRAM1) in the development of PE. First, a mouse model of PE induced by hypoxia‑inducible factor 1α was established, and high levels of oxidative stress, apoptosis and mitochondrial dysfunction were found in the placentas of PE mice. Additionally, the placentas of PE mice exhibited decreased mitophagy and significantly decreased DRAM1 expression. To further explore the role of DRAM1 in mitophagy, DRAM1 was overexpressed in the placental tissues of PE mice, and this overexpression effectively improved the symptoms of PE mice and significantly reduced blood lipid and urine protein levels. DRAM1 overexpression also improved mitochondrial function and reduced oxidative stress in the placentas of PE mice. In addition, the overexpression of DRAM1 improved mitochondrial fusion and fission, and enhanced mitophagy. Altogether, these results indicated a key role for DRAM1 in mitophagy that contributed to the regulation of PE. To the best of the authors' knowledge, the present study provided the first evidence of a role for DRAM1 in PE, and offered novel insight into the pathophysiological mechanisms of PE.