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広範囲な病変の偏析ががんゲノムの進化を形作る
Pervasive lesion segregation shapes cancer genome evolution.
PMID: 32581361 DOI: 10.1038/s41586-020-2435-1.
抄録
癌は発癌性の突然変異の獲得によって発生し、クローンの拡大によって増殖する。ここで我々は、ほとんどの突然変異原性DNA病変は、1つの細胞周期の中で突然変異したDNA塩基対には分解されないことを明らかにした。その代わり、DNA病変は修復されずに娘細胞へと複数世代にわたって分離し、染色体スケールでの突然変異の段階を経ることになる。我々は、突然変異誘発マウス肝腫瘍においてこのプロセスを特徴づけ、持続する病変部をまたいだDNA複製が、連続した細胞分裂において複数の代替対立遺伝子を産生し、それによって多価遺伝的多様性と組み合わせ遺伝的多様性の両方を生み出すことを示した。また、病変の段階的な変化により、鎖に依存した修復過程の正確な測定、発がん性選択の定量化、姉妹染色体交換イベントの詳細なマッピングが可能となった。最後に、我々は、病変の偏析が、ヒト細胞や腫瘍における紫外線や化学療法剤を含む外因性突然変異原の統一的な性質であることを示し、これが癌ゲノムの進化と適応に深く関係していることを示している。
Cancers arise through the acquisition of oncogenic mutations and grow by clonal expansion. Here we reveal that most mutagenic DNA lesions are not resolved into a mutated DNA base pair within a single cell cycle. Instead, DNA lesions segregate, unrepaired, into daughter cells for multiple cell generations, resulting in the chromosome-scale phasing of subsequent mutations. We characterize this process in mutagen-induced mouse liver tumours and show that DNA replication across persisting lesions can produce multiple alternative alleles in successive cell divisions, thereby generating both multiallelic and combinatorial genetic diversity. The phasing of lesions enables accurate measurement of strand-biased repair processes, quantification of oncogenic selection and fine mapping of sister-chromatid-exchange events. Finally, we demonstrate that lesion segregation is a unifying property of exogenous mutagens, including UV light and chemotherapy agents in human cells and tumours, which has profound implications for the evolution and adaptation of cancer genomes.