シアログリコプロテイン受容体陽性腫瘍のPETイメージングを目的としたフッ素18標識N-アセチルガラクトサミン誘導体FFPGalNAcの合成と生物学的評価

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Nucl. Med. Biol..2020 Jun;88-89:1-9. S0969-8051(20)30057-3. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2020.06.003.Epub 2020-06-15.

シアログリコプロテイン受容体陽性腫瘍のPETイメージングを目的としたフッ素18標識N-アセチルガラクトサミン誘導体FFPGalNAcの合成と生物学的評価

Radiosynthesis and biological evaluation of fluorine-18 labeled N-acetylgalactosamine derivative [F]FPGalNAc for PET imaging of asialoglycoprotein receptor-positive tumors.

Penghui Sun
Yanjiang Han
Yun Zhu
Kongzhen Hu
Shun Huang
Jianer Tan
Meng Wang
Hubing Wu
Ganghua Tang

PMID: 32580089 DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2020.06.003.

抄録

はじめに:

シアログリコプロテイン受容体（ASGPR）は肝細胞表面に豊富に発現しており、ガラクトシル基とN-アセチルガラクトサミン基を持つ糖タンパク質を認識してエンドサイト化する。ASGPRは肝細胞表面に発現しているだけでなく、いくつかの腫瘍細胞（HepG2, A549, HCT116）でも発現しています。本研究の目的は、いくつかの腫瘍モデルにおけるポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）イメージングのためのＡＳＧＰＲ特異的な放射性フッ素化リガンドを開発することであった。

INTRODUCTION: The asialoglycoprotein receptor(ASGPR) is abundantly expressed on the surface of hepatocytes where it recognizes and endocytoses glycoproteins with galactosyl and N-acetylgalactosamine groups. ASGPR not only express on the surface of hepatocytes, but also express in several tumor cells (HepG2, A549 and HCT116). The purpose of this study was to develop a ASGPR-specific radiofluorinated ligand for positron emission tomography (PET) imaging in several tumor models.

方法:

F]FPGalNAcの合成は、フッ素18と5-(p-トルエンスルホニル)-1-インを用いて開始した。得られた5-[F]フルオロ-1-ペンタイン中間体を2-アセタミド-2-デオキシ-β-d-ガラクトピラノシルアジドとクリックケミストリーを用いて反応させ、最終生成物を得た。生成物のKは、[F]FPGalNAcの濃度範囲でHepG2細胞において決定された。細胞への取り込みおよびブロッキング実験も実施した。生体内生物分配研究は、HCT116腫瘍を有するヌードマウスで行われ、マイクロポジトロン放出断層撮影/コンピュータ断層撮影（PET/CT）の評価は、その後、腫瘍を有するマウス（HepG2、HCT116）モデルで行われました。

METHODS: The radiosynthesis of [F]FPGalNAc was initiated with fluorine-18 and 5-(p-toluenesulfonyl)-1-yne. The obtained 5-[F]fluoro-1-pentyne intermediate was then reacted with 2-acetamido-2-deoxy-β-d-galactopyranosyl azide using "click chemistry" to produce the final product. The K of the product was determined in HepG2 cells at a range of concentrations of [F]FPGalNAc. Cellular uptake and blocking experiments were also performed. In vivo biodistribution studies were performed in nude mice bearing HCT116 tumor and micro positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) evaluations were then performed in tumor-bearing mice (HepG2, HCT116) models.

結果:

F]FPGalNAcの放射化合成には、5-6%RCYで50分を要した(放射化学的収率)。HepG2細胞における[F]FPGalNAcのASGPRに対するKは0.25±0.02mMであった。また、HepG2細胞とのインキュベーション30分以内に0.29%の取り込みが観察されたが、200mM d(+)-ガラクトース(<0.13%)で遮断することができた。F]FPGalNAcの取り込みは、腎臓と肝臓で高く、筋肉、骨、脳で低いことが明らかになった。生体内マイクロPET試験では、HCT116とHepG2腫瘍の両方で[F]FPGalNAcの高い取り込みを示し、腫瘍/筋肉のラジオ波（T/M）はそれぞれ3.7と3.91であった。

RESULTS: The radiosynthesis of [F]FPGalNAc required 50 min with 5-6% RCY (radiochemical yield). The K of [F]FPGalNAc to ASGPR in HepG2 cells was 0.25 ± 0.02 mM. Uptake values of 0.29% were observed within 30 min of incubation with HepG2 cells, which could be blocked by 200 mM d(+)-galactose (< 0.13%). The data of biodistribution revealed that the uptake of [F]FPGalNAc was higher in kidneys and liver, and lower in muscle, bone and brain. In vivo micro PET studies, both HCT116 and HepG2 tumors showed high uptake for [F]FPGalNAc, the radio of tumor/muscle (T/M) was 3.7 and 3.91, respectively.

結論:

In vitro アッセイおよび in vivo PET/CT イメージングおよび生体内分布研究により、[F]FPGalNAc は、ASGPR 関連疾患の洞察を提供できる有望な腫瘍イメージング剤であることが示されました。

CONCLUSIONS: In vitro assays and in vivo PET/CT imaging and biodistribution studies showed that [F]FPGalNAc represents a promising tumor imaging agent that can provide insight into ASGPR related disease.