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豚の消化管液をシミュレートする生体関連培地の開発と評価
Development and evaluation of a biorelevant medium simulating porcine gastrointestinal fluids.
PMID: 32580049 DOI: 10.1016/j.ejpb.2020.06.009.
抄録
模擬ヒト腸管媒体は、ヒトにおけるin vivo溶解および薬物動態プロファイルを予測するための溶解媒体として有用な生物薬剤学的ツールであることが証明されている。医薬品開発においては、前臨床動物モデルも医薬品の性能を評価するために必要であり、各前臨床モデルにおいて同様にin vivoでの薬物動態プロファイルを予測するために、種特異的な腸管培地を開発する必要性がある。豚は前臨床試験での使用が増えてきていますが、現在までのところ、豚の消化管液の組成に関する定量的な情報が不足しています。その結果、ブタのバイオレボリューション試験を用いた前臨床試験の結果の解釈と予測を向上させるためには、ブタのバイオレボリューション試験用の培地がまだ開発されていない。本研究では、豚の腸管液サンプルを採取し、その特徴を明らかにした。ブタの腸管液の生理的組成（pH、緩衝能、浸透圧、表面張力、胆汁塩、リン脂質、遊離脂肪酸含量）に基づいて、Fasted State Simulated Intestinal Fluid of pigs (FaSSIFp)を開発した。本研究では、FaSSIFpが豚腸液(PIF)中の6つのモデル薬物の溶解度を予測するのに優れていることを実証した。PIFで得られた溶解度とFaSSIFpの間には明らかに高い相関関係（r 0.98）が観察されたが、ヒトのFaSSIFとPIFの間のモデル薬物の溶解度については相関関係（r 0.12）が乏しかった。このことは、前臨床モデルにおける薬物動態研究のより正確な予測を提供するためには、種特異的な生体関連腸管媒体が重要であることを確認した。さらに、種特異的な腸内培地の利用可能性は、in vivoでの吸収を予測するためのin vitro-in silicoアプローチを改善し、経口医薬品開発試験で必要とされる動物の全体的な数を減らす可能性を提供します。
Simulated human intestinal media, have proved to be a useful biopharmaceutics tool as a dissolution media for predicting in vivo dissolution and pharmacokinetic profile in humans. During drug product development preclinical animal models are also required to assess drug product performance, and there is a need to develop species specific intestinal media to similarly predict in vivo pharmacokinetic profiles in each preclinical model. Pigs, are increasingly being used in preclinical drug development, however to date there is a lack of quantitative information about the composition of porcine gastrointestinal (GI) fluids. As a result, a porcine biorelevant medium has not yet been developed, which is essential to improve interpretation and forecast of preclinical results using biorelevant in vitro dissolution studies. GI fluid samples, were collected from landrace pigs, and characterized. Fasted State Simulated Intestinal Fluid of pigs (FaSSIFp) was developed based on the physiological composition of the GI fluids in terms of pH, buffer capacity, osmolality, surface tension, as well as the bile salt, phospholipid and free fatty acid content. This study demonstrated that FaSSIFp was superior at predicting the solubility of the six model drugs in porcine intestinal fluids (PIF). A markedly high correlation (r 0.98) was observed between the solubility obtained in PIF and FaSSIFp, whereas poor correlation (r 0.12) was found for the solubility of the model drugs between human FaSSIF and PIF. This confirms that species specific biorelevant intestinal media are crucial to provide more accurate predictions of pharmacokinetic studies in preclinical models. Additionally, the availability of a species specific intestinal medium offers the potential to improve in vitro-in silico approaches to predict in vivo absorption and to reduce the overall number of animals needed in oral drug product development testing.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.