テロメア生物学と抗がん剤創薬のクロスロード

Crossroads of telomere biology and anticancer drug discovery.

• Hiroyuki Seimiya

抄録

テロメアは染色体の末端にある特殊な核タンパク質複合体です。高度に保存された5'-TTAGGG-3'リピートとシェルテリンタンパク質複合体は、直線的な染色体の完全性と安定性を維持するための保護ループ構造を形成しています。ヒトの体細胞はテロメアを徐々に短くして老化や危機を迎えるが、がん細胞はテロメラーゼ、すなわち組換えに基づく機構を活性化してテロメアを維持し、不老不死を示している。癌で最も頻度の高いノンコーディング変異として、テロメラーゼ触媒サブユニットであるTERTのプロモーター領域における機能獲得変異がテロメラーゼ活性化の引き金となります。プロモーターのメチル化およびコピー数の増加もまた、TERTの発現亢進と関連している。テロメラーゼ阻害剤は、テロメア誘導型治療薬から先駆的に開発されたが、その有効性は、テロメアが短い癌および一部の血液悪性腫瘍に限定されている。他の治療法としては、テロメアに組み込まれたヌクレオシドアナログ、およびTERTプロモーター駆動型オンコリー性アデノウイルスなどがある。テロメラーゼのポジティブレギュレーターであるタンキラーゼポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼは、Wnt駆動癌の標的として再発見されている。一方、テロメア核酸はG4と呼ばれる高次構造を形成しています。G4はゲノム全体で形成されており、その動態は複製、転写、翻訳などの様々な事象に影響を与えています。G4安定化化合物（G4リガンド）は抗がん作用があり、臨床研究が行われています。テロメア生物学は、がんの理解を深める手がかりを提供しており、革新的な抗がん剤の発見の機会を広げています。

The telomere is the specialized nucleoprotein complex at the end of the chromosome. Its highly conserved 5'-TTAGGG-3' repeats and shelterin protein complexes form a protective loop structure to maintain the integrity and stability of linear chromosomes. Although human somatic cells gradually shorten telomeres to undergo senescence or crisis, cancer cells activate telomerase, or the recombination-based mechanism to maintain telomeres and exhibit immortality. As the most frequent non-coding mutations in cancer, gain-of-function mutations in the promoter region of the telomerase catalytic subunit, TERT, trigger telomerase activation. Promoter methylation and copy number gain are also associated with the enhanced TERT expression. Although telomerase inhibitors were pioneered from telomere-directed therapeutics, their efficacies are limited to cancer with short telomeres and some hematological malignancies. Other therapeutic approaches include a nucleoside analog incorporated to telomeres and TERT promoter-driven oncolytic adenoviruses. Tankyrase poly(ADP-ribose) polymerase, a positive regulator of telomerase, has been rediscovered as a target for Wnt-driven cancer. Meanwhile, telomeric nucleic acids form a higher-order structure called a G-quadruplex (G4). G4s are formed genome-wide and their dynamics affect various events, including replication, transcription, and translation. G4-stabilizing compounds (G4 ligands) exert anticancer effects and are in clinical investigations. Collectively, telomere biology has provided clues for deeper understanding of cancer, which expands opportunities to discover innovative anticancer drugs.

© 2020 The Authors. Cancer Science published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Japanese Cancer Association.