心筋β-アドレナリン受容体の活性化は、コンネキシン43の発現と分布における細胞タイプ依存性の異なる変化を媒介する

Cardiac β-adrenergic receptor activation mediates distinct and cell type-dependent changes in the expression and distribution of connexin 43.

• Yi Zhang
• Meng-Chen Hou
• Jing-Jing Li
• Ying Qi
• Yu Zhang
• Gang She
• Yu-Jie Ren
• Wei Wu
• Zheng-Da Pang
• Wenjun Xie
• Xiu-Ling Deng
• Xiao-Jun Du

抄録

交感神経-β-アドレナリン受容体(β-AR)系の活性化は、心不全の特徴であり、線維化と不整脈を引き起こします。コネキシン43(Cx43)は、心筋において最も豊富なギャップジャンクショナルタンパク質である。現在のところ、心筋の様々な細胞型におけるCx43リモデリングとその基礎となるメカニズムについての知見は限られている。本研究では、β-ARの過剰活性化によるCx43リモデリングの細胞型依存的変化とその分子機構を研究した。イソプロテレノール刺激マウスモデル、またはβ-ARのトランスジェニック心筋細胞過剰発現マウスモデルを使用し、心筋線維化と総Cx43過剰発現のアップレギュレーションを示した。どちらのモデルにおいても、心筋細胞におけるCx43発現は減少し、より横方向に分布していたのに対し、線維芽細胞はCx43発現の上昇とギャップジャンクションコミュニケーションの亢進を示した。この発現は、β-アンタゴニストであるICI-118551やプロテインキナーゼA阻害剤H-89では抑制されたが、アデニルシクラーゼ活性化剤であるフォルスコリンでは抑制された。我々のインビトロおよびインビボのデータは、β-AR活性化によるIL-18産生が線維芽細胞におけるCx43発現をパラクリン的に刺激することを示した。以上のことから、我々の知見は、心筋における病的ギャップジャンクションのリモデリングにつながるCx43の発現と分布の細胞タイプ依存性の異なる変化を媒介するβ-ARの重要な役割を示していることが明らかになった。

Activation of the sympatho-β-adrenergic receptors (β-ARs) system is a hallmark of heart failure, leading to fibrosis and arrhythmias. Connexin 43 (Cx43) is the most abundant gap junctional protein in the myocardium. Current knowledge is limited regarding Cx43 remodelling in diverse cell types in the diseased myocardium and the underlying mechanism. We studied cell type-dependent changes in Cx43 remodelling due to β-AR overactivation and molecular mechanisms involved. Mouse models of isoproterenol stimulation or transgenic cardiomyocyte overexpression of β -AR were used, which exhibited cardiac fibrosis and up-regulated total Cx43 abundance. In both models, whereas Cx43 expression in cardiomyocytes was reduced and more laterally distributed, fibroblasts exhibited elevated Cx43 expression and enhanced gap junction communication. Mechanistically, activation of β -AR in fibroblasts in vitro elevated Cx43 expression, which was abolished by the β -antagonist ICI-118551 or protein kinase A inhibitor H-89, but simulated by the adenylyl cyclase activator forskolin. Our in vitro and in vivo data showed that β-AR activation-induced production of IL-18 sequentially stimulated Cx43 expression in fibroblasts in a paracrine fashion. In summary, our findings demonstrate a pivotal role of β-AR in mediating distinct and cell type-dependent changes in the expression and distribution of Cx43, leading to pathological gap junction remodelling in the myocardium.

© 2020 The Authors. Journal of Cellular and Molecular Medicine published by Foundation for Cellular and Molecular Medicine and John Wiley & Sons Ltd.