ヒト特異的インプリンティング遺伝子の欠損は出生前成長遅延と異形性を引き起こす：シルバーラッセル症候群との表現型重複の意味合い

Loss of imprinting of the human-specific imprinted gene causes prenatal growth retardation and dysmorphic features: implications for phenotypic overlap with Silver-Russell syndrome.

• Kazuki Yamazawa
• Takanobu Inoue
• Yoshihiro Sakemi
• Toshinori Nakashima
• Hironori Yamashita
• Kaduki Khono
• Hideki Fujita
• Keisuke Enomoto
• Kazuhiko Nakabayashi
• Kenichiro Hata
• Moeko Nakashima
• Tatsuo Matsunaga
• Akie Nakamura
• Keiko Matsubara
• Tsutomu Ogata
• Masayo Kagami

抄録

背景:

ジンクフィンガータンパク質をコードする、16p13.3上に位置するヒト特異的な母体発現インプリンティング遺伝子である。この遺伝子の親由来の発現は:TSS-DMRによって制御されており、そのうちの父方対立遺伝子のみが着床後の期間にメチル化を獲得する。TSS-DMRの過剰発現は、16番染色体の母方一親性ディスノミー（UPD(16)mat）に関連する表現型の一部に寄与する可能性があり、最近、シルバーラッセル症候群（SRS）の表現型を示すUPD(16)matの患者が報告されています。

BACKGROUND: , encoding a zinc-finger protein, is the human-specific maternally expressed imprinted gene located on 16p13.3. The parent-of-origin expression of is regulated by the :TSS-DMR, of which only the paternal allele acquires methylation during postimplantation period. Overexpression of may contribute to some of the phenotypes associated with maternal uniparental disomy of chromosome 16 (UPD(16)mat), and some patients with UPD(16)mat presenting with Silver-Russell syndrome (SRS) phenotype have recently been reported.

方法:

6 歳の男児が出生前の成長制限、出生時の大頭症、乳児期の額の突出、第 5 指のクリノダクティを呈した。メチル化、発現、マイクロサテライトマーカー、一塩基多型アレイ、トリオ全ゲノムシークエンシング解析を行った。

METHODS: A 6-year-old boy presented with prenatal growth restriction, macrocephaly at birth, forehead protrusion in infancy and clinodactyly of the fifth finger. Methylation, expression, microsatellite marker, single nucleotide polymorphism array and trio whole-exome sequencing analyses were conducted.

結果:

TSS-DMRの単離された低メチル化とそれに続くインプリンティングの喪失と過剰発現がこの患者で確認された。UPD(16)matを含むUPDやその他のメチル化欠損などのエピジェネティックな変化は除外された。この患者の表現型に影響を与える病原性配列やコピー数の変異は同定されず、一次的なエピミュテーションは接合後に起こったことが示唆された。

RESULTS: Isolated hypomethylation of the :TSS-DMR and subsequent loss of imprinting and overexpression of were confirmed in the patient. Epigenetic alterations, such as UPD including UPD(16)mat and other methylation defects, were excluded. Pathogenic sequence or copy number variants affecting his phenotypes were not identified, indicating that primary epimutation occurred postzygotically.

結論:

我々は、臨床的なSRSの基準を満たさないにもかかわらず、SRSとの表現型の重複を示した分離型インプリンティング障害の最初の症例を報告する。インプリンティング領域が関与する新規のインプリンティング障害の存在が推測される。

CONCLUSION: We report the first case of isolated imprinting defect, showing phenotypic overlap with SRS despite not satisfying the clinical SRS criteria. A novel imprinting disorder entity involving the imprinted domain can be speculated.

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