腫瘍開始細胞を標的とした薬剤は、手術後、化学療法後の卵巣癌再発モデルにおける生存期間を延長する

Drugs Targeting Tumor-Initiating Cells Prolong Survival in a Post-Surgery, Post-Chemotherapy Ovarian Cancer Relapse Model.

• Brittney S Harrington
• Michelle K Ozaki
• Michael W Caminear
• Lidia F Hernandez
• Elizabeth Jordan
• Nicholas J Kalinowski
• Ian S Goldlust
• Rajarshi Guha
• Marc Ferrer
• Craig Thomas
• Jyoti Shetty
• Bao Tran
• Nathan Wong
• Carrie D House
• Christina M Annunziata

抄録

病気の再発は、卵巣癌（OC）の罹患率と死亡率の主な原因である。プラチナベースの化学療法後の維持療法については、PARP阻害薬はBRCA変異を持つ患者の全生存期間を有意に改善するが、相同組換え欠損症（HRD）を持たない患者にはほとんど有益ではない。OC腫瘍内の幹様腫瘍開始細胞（TIC）集団は、疾患再発および化学抵抗性に寄与すると考えられている。したがって、HRDのないOCでは、TICを標的とした薬剤を同定して再発を予防する必要がある。TIC条件下で増殖したOC細胞をRNAシーケンス解析したところ、薬物代謝、酸化的リン酸化、活性酸素種（ROS）経路に関与する遺伝子が強く濃縮されていることが明らかになった。同時に、ハイスループットな薬物スクリーニングにより、TICとして増殖したOC細胞に対して、付着細胞と比較して有効性を示す薬物を同定した。薬物代謝および活性酸素応答に影響を与える4つの薬剤を選択した：ジスルフィラム、バルドキソロンメチル、エレスクロモール、およびサリノマイシン。これらの薬剤は、付着細胞と比較して、TICの生存性、球形成、および幹細胞のCD133およびALDHのマーカーへの影響についてin vitroで試験された。これらの化合物は、活性酸素蓄積および酸化ストレスを促進し、ジスルフィラム、エレスクロモールおよびサリノマイシンは、カルボプラチン単独と比較して、カルボプラチン治療後の細胞死を増加させた。ジスルフィラムとサリノマイシンは、術後、化学療法後のOC再発モデルにおいてin vivoで有効であり、TICsの酸化ストレスを増強することでOC再発を予防できることを実証した。

Disease recurrence is the major cause of morbidity and mortality of ovarian cancer (OC). In terms of maintenance therapies after platinum-based chemotherapy, PARP inhibitors significantly improve the overall survival of patients with BRCA mutations but is of little benefit to patients without homologous recombination deficiency (HRD). The stem-like tumor-initiating cell (TIC) population within OC tumors are thought to contribute to disease recurrence and chemoresistance. Therefore, there is a need to identify drugs that target TICs to prevent relapse in OC without HRD. RNA sequencing analysis of OC cells grown in TIC conditions revealed a strong enrichment of genes involved in drug metabolism, oxidative phosphorylation and reactive oxygen species (ROS) pathways. Concurrently, a high-throughput drug screen identified drugs that showed efficacy against OC cells grown as TICs compared to adherent cells. Four drugs were chosen that affected drug metabolism and ROS response: disulfiram, bardoxolone methyl, elesclomol and salinomycin. The drugs were tested in vitro for effects on viability, sphere formation and markers of stemness CD133 and ALDH in TICs compared to adherent cells. The compounds promoted ROS accumulation and oxidative stress and disulfiram, elesclomol and salinomycin increased cell death following carboplatin treatment compared to carboplatin alone. Disulfiram and salinomycin were effective in a post-surgery, post-chemotherapy OC relapse model in vivo, demonstrating that enhancing oxidative stress in TICs can prevent OC recurrence.