COVID-19のためのMSC療法。治療の安全性と有効性のための患者の凝固障害、血栓予防、細胞製品の品質と送達様式の重要性

MSC Therapies for COVID-19: Importance of Patient Coagulopathy, Thromboprophylaxis, Cell Product Quality and Mode of Delivery for Treatment Safety and Efficacy.

• Guido Moll
• Norman Drzeniek
• Julian Kamhieh-Milz
• Sven Geissler
• Hans-Dieter Volk
• Petra Reinke

抄録

コロナウイルス誘発性疾患（COVID-19）の新たな治療法として、間葉系間葉系間質・幹細胞（MSC）の臨床試験が最近多数登録されており、その多くは静脈内投与によるものである。COVID-19に対する有効な治療法は承認されていないが、COVID-19患者の主要な死亡原因の一つである急性呼吸窮迫症候群（ARDS）肺炎、炎症、敗血症の治療にMSC療法が初めて有望視されている。重篤なCOVID-19患者の多くは、高凝固性プロコアグラント状態にあり、播種性血管内凝固、血栓塞栓症、血栓性多臓器不全のリスクが高く、これも高致死率の原因の一つである。COVID-19におけるMSCの輸液が安全で効果的なルートであるかどうかはまだ明らかになっていないが、MSCをベースとした製品は、高度に凝固する組織因子（TF/CD142）の可変レベルを発現しており、細胞の血液適合性および安全性プロファイルを損なうためである。懸念されるのは、TF/CD142発現が未確認（高発現）の特性の悪いMSC製品の静脈内注入は、COVID-19やその他の脆弱な患者集団において血液凝固を誘発し、血栓塞栓症のリスクをさらに促進する可能性があるということである。対照的に、しっかりとした製造方法と最適化された臨床送達方法を備えた特徴のある製品は、有益な免疫調節効果を発揮し、組織修復と臓器保護を誘導することにより、COVID-19を改善する大きな可能性を秘めている。COVID-19におけるMSC療法の必要性は明らかであるが、細胞、組織、臓器移植の現行ガイドラインに自然免疫と適応免疫の両方の適合性試験を統合することは、安全で効果的な治療のために非常に重要である。最も緊急性の高い実験的な治療においても、特徴のある安全なMSCのみを使用することが最も重要である。ここでは、これらの脆弱な患者のリスクを軽減するための3つのステップを提案します。(1) 細胞および組織移植のための臨床ガイドラインの更新、(2) 細胞治療薬の特性評価のための最小基準の更新、(3) 特定の患者のニーズを反映した細胞治療ルーチンの更新である。

Numerous clinical trials of mesenchymal stromal/stem cells (MSCs) as a new treatment for coronavirus-induced disease (COVID-19) have been registered recently, most of them based on intravenous (IV) infusion. There is no approved effective therapy for COVID-19, but MSC therapies have shown first promise in the treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) pneumonia, inflammation, and sepsis, which are among the leading causes of mortality in COVID-19 patients. Many of the critically ill COVID-19 patients are in a hypercoagulable procoagulant state and at high risk for disseminated intravascular coagulation, thromboembolism, and thrombotic multi-organ failure, another cause of high fatality. It is not yet clear whether IV infusion is a safe and effective route of MSC delivery in COVID-19, since MSC-based products express variable levels of highly procoagulant tissue factor (TF/CD142), compromising the cells' hemocompatibility and safety profile. Of concern, IV infusions of poorly characterized MSC products with unchecked (high) TF/CD142 expression could trigger blood clotting in COVID-19 and other vulnerable patient populations and further promote the risk for thromboembolism. In contrast, well-characterized products with robust manufacturing procedures and optimized modes of clinical delivery hold great promise for ameliorating COVID-19 by exerting their beneficial immunomodulatory effects, inducing tissue repair and organ protection. While the need for MSC therapy in COVID-19 is apparent, integrating both innate and adaptive immune compatibility testing into the current guidelines for cell, tissue, and organ transplantation is critical for safe and effective therapies. It is paramount to only use well-characterized, safe MSCs even in the most urgent and experimental treatments. We here propose three steps to mitigate the risk for these vulnerable patients: (1) updated clinical guidelines for cell and tissue transplantation, (2) updated minimal criteria for characterization of cellular therapeutics, and (3) updated cell therapy routines reflecting specific patient needs.

Copyright © 2020 Moll, Drzeniek, Kamhieh-Milz, Geissler, Volk and Reinke.