デュアル可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤/PPAR-γアゴニストは腎線維化を抑制する

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Prostaglandins Other Lipid Mediat..2020 Jun;150:106472. S1098-8823(20)30065-4. doi: 10.1016/j.prostaglandins.2020.106472.Epub 2020-06-20.

デュアル可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤/PPAR-γアゴニストは腎線維化を抑制する

Dual soluble epoxide hydrolase inhibitor/PPAR-γ agonist attenuates renal fibrosis.

Anna Stavniichuk
Md Abdul Hye Khan
Michael M Yeboah
Marla A Chesnik
Wojciech K Jankiewicz
Markus Hartmann
René Blöcher
Theresa Kircher
Olexiy Savchuk
Ewgenij Proschak
John D Imig

PMID: 32569747 DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2020.106472.

抄録

腎線維化は慢性腎臓病の一因であり、長期予後を予測する重要な因子である。我々は、二重可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤-PPAR-γアゴニスト（sEHi/PPAR-γ）であるRB394を開発し、マウス片側性尿管閉塞（UO）モデルにおいて腎線維化を抑制する能力を検討した。RB394の有効性をsEH阻害薬（sEHi）、PPAR-γアゴニストであるロシグリタゾン（Rosi）、またはそれらの併用薬（sEHi＋Rosi）と比較した。すべての介入治療は、UO誘導手術の3日後に飲料水に投与し、7日間継続した。UUOマウスは、より高いコラーゲン形成を伴う腎線維化を発症し、RB394は線維化を有意に減衰させた（P < 0.05）。UUOマウスではα平滑筋アクチン（α-SMA）の腎発現が上昇しており、sEHiを除くすべての治療法が腎α-SMA発現を有意に減少させた。腎の線維化および線維化調節因子のmRNA発現はUOマウスで高く、RB394およびsEHi+Rosi処理はそれらの発現を減少させた。腎炎症は、CD45およびF4/80陽性細胞の浸潤が増加したUOマウスで明らかであった。RB394およびsEHi + Rosi投与はUOマウスの腎炎症を抑制した。UUOマウスでは、腎尿細管および血管障害が認められた。腎尿細管および血管障害は、RB394およびsEHi + Rosiにより、sEHiまたはRosi単独での治療よりも、より大きな範囲で減衰した。酸化ストレスマーカーの腎mRNA発現はUOマウスで有意に高かった（P < 0.05）。RB394およびsEHi + Rosiは、他の介入処置よりも酸化ストレスマーカーの発現をより大きな範囲で減衰させた(P < 0.05)。これらの知見は、RB394が腎炎症、酸化ストレス、尿細管損傷、血管損傷を減少させることにより、腎線維化を減衰させることができることを示している。結論として、RB394は腎線維症や慢性腎臓病の治療薬として有望な可能性を示している。

Renal fibrosis is a contributor to chronic kidney disease and an important predictor of long-term prognosis. We developed a dual soluble epoxide hydrolase inhibitor-PPAR-γ agonist (sEHi/PPAR-γ), RB394, and investigated its ability to attenuate renal fibrosis in a mouse unilateral ureteral obstruction (UUO) model. RB394 efficacy was compared to an sEH inhibitor (sEHi), a PPAR-γ agonist rosiglitazone (Rosi), or their combination (sEHi + Rosi). All interventional treatments were administrated in drinking water 3 days after UUO induction surgery and continued for 7 days. UUO mice developed renal fibrosis with higher collagen formation and RB394 significantly attenuated fibrosis (P < 0.05). Renal expression of α-smooth muscle actin (α-SMA) was elevated in UUO mice and all treatments except sEHi significantly attenuated renal α-SMA expression. Renal mRNA expression fibrotic and fibrosis regulators were higher in UUO mice and RB394 and sEHi + Rosi treatments attenuated their expression. Renal inflammation was evident in UUO mice with increased infiltration of CD45 and F4/80 positive cells. RB394 and sEHi + Rosi treatments attenuated renal inflammation in UUO mice. UUO mice had renal tubular and vascular injury. Renal tubular and vascular injuries were attenuated to a greater extent by RB394 and sEHi + Rosi than sEHi or Rosi treatment alone. Renal mRNA expression of oxidative stress markers were significantly higher in UUO mice (P < 0.05). RB394 and sEHi + Rosi attenuated expression of oxidative stress markers to a greater extent than other interventional treatments (P < 0.05). These findings demonstrate that RB394 can attenuate renal fibrosis by reducing renal inflammation, oxidative stress, tubular injury, and vascular injury. In conclusion, RB394 demonstrates exciting potential as a therapeutic for renal fibrosis and chronic kidney disease.