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潜在的な抗トキソプラズマ・ゴンドイ活性を有するウルソール酸誘導体の評価
Evaluation of ursolic acid derivatives with potential anti-Toxoplasma gondii activity.
PMID: 32569599 DOI: 10.1016/j.exppara.2020.107935.
抄録
トキソプラズマ・ゴンドイは、深刻な公衆衛生上の問題を引き起こす重要な病原体である。現在、トキソプラズマ症の治療薬は深刻な副作用を引き起こしており、比較的毒性の低い、より効果的で新規な物質が緊急に必要とされている。ウルソール酸(UA)には、医療に役立つ多くの性質があります。本研究では、テトラゾール骨格を有する8種類のUA誘導体を合成し、スピラマイシンをポジティブコントロールとしてin vitroで抗T. gondii活性を評価した。その結果、ほとんどの誘導体がUAよりも優れた抗T. gondii活性を示し、その中でも化合物12aが最も強力な抗T. gondii活性を示した。さらに、生化学的パラメータを決定した結果、12aはスピラマイシンと比較して、T. gondii感染マウスの正常体重を回復させ、肝毒性を低下させ、有意な抗酸化作用を示すことが示された。さらに、合成された化合物はT. gondiiカルシウム依存性プロテインキナーゼ1（TgCDPK1）の阻害剤として作用する可能性があり、12aはGLU129およびTYR131という重要なアミノ酸と結合してTgCDPK1に強い親和性を有していることが示された。
Toxoplasma gondii is an important pathogen that causes serious public health problems. Currently, therapeutic drugs for toxoplasmosis cause serious side effects, and more effective and novel substances with relatively low toxicity are urgently needed. Ursolic acid (UA) has many properties that can be beneficial to healthcare. In this study, we synthesized eight series of UA derivatives bearing a tetrazole moiety and evaluated their anti-T. gondii activity in vitro using spiramycin as a positive control. Most of the synthesized derivatives exhibited better anti-T. gondii activity in vitro than UA, among which compound 12a exhibited the most potent anti-T. gondii activity. Furthermore, the results of biochemical parameter determination indicated that 12a effectively restored the normal body weight of mice infected with T. gondii, reduced hepatotoxicity, and exerted significant anti-oxidative effects compared with the findings for spiramycin. Additionally, our molecular docking study indicated that the synthesized compounds could act as potential inhibitors of T. gondii calcium-dependent protein kinase 1 (TgCDPK1), with 12a possessing strong affinity for TgCDPK1 via binding to the key amino acids GLU129 and TYR131.
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