大腸癌におけるルテニウム-フロレチン複合体の化学療法の可能性を明らかにする分子機構を解読する

Decrypting the Molecular Mechanistic Pathways Delineating the Chemotherapeutic Potential of Ruthenium-Phloretin Complex in Colon Carcinoma Correlated with the Oxidative Status and Increased Apoptotic Events.

• Guoguo Jin
• Zhenjiang Zhao
• Tania Chakraborty
• Aikyadeep Mandal
• Arka Roy
• Souvik Roy
• Zhiping Guo

抄録

大腸がん化学療法の新たな戦略を探るために、我々は、1,2-ジメチルヒドラジンとデキストラン硫酸ナトリウムで活性化された大腸がんの動物モデルを用いて、HT-29がん細胞の複数のアポトーシスメカニズムに効果的に対処することにより、ルテニウム-プロレチン複合体の大腸がん駆除能力を評価した。我々の現在のアプローチは、将来の化学療法におけるルテニウム-フロレチン複合体のアプリケーションの具体的な証拠を提供しています。ルテニウム-フロレチン複合体は、p53によって誘発される内在性アポトーシスを誘発し、他の炎症性バイオマーカーとともにAkt/mTOR経路を調節する。ルテニウム-フロレチン錯体は、その抗酸化力を評価するDPPH, FRAP, ABTSアッセイを伴う多くの分光学的手法により合成され、特徴づけられることに成功した。ヒト細胞株を用いた研究の結果、この複合体は、HT-29細胞において、VEGFとmTORの活性を低下させ、アポトーシスを誘発し、DNAの断片化を誘導する一方で、p53とカスパーゼ-3のレベルを向上させることが明らかになった。動物モデルを用いて、新規複合体の治療用量を同定するための毒性試験を実施した。その結果、本複合体は、異常なクリプト病巣の多発性や過形成病変の抑制に有益であり、また、CAT、SOD、グルタチオンのレベル上昇を促進することが示唆された。さらに、ルテニウム-フロレチン複合体は細胞増殖を抑制し、Baxに対する細胞応答を増加させ、Bcl-2, NF-B, MMP-9に対する応答を減少させることで、癌細胞のアポトーシスを促進することができた。以上の結果から、ルテニウム-フロレチン複合体は、細胞死を誘発して結腸組織のACFや過形成性擦過傷の増殖に影響を与えることから、大腸癌における有望な化学療法剤として作用する可能性があることが明らかになった。

To explore fresh strategies in colorectal cancer (CRC) chemotherapy, we evaluated the capability of the ruthenium-phloretin complex in exterminating colon cancer by effectively addressing multiple apoptotic mechanisms on HT-29 cancer cells together with an animal model of colorectal cancer activated by 1,2-dimethylhydrazine and dextran sulfate sodium. Our current approach offers tangible evidence of the application of the ruthenium-phloretin complex in future chemotherapy. The complex triggers intrinsic apoptosis triggered by p53 and modulates the Akt/mTOR pathway along with other inflammatory biomarkers. The ruthenium-phloretin complex has been synthesized and successfully characterized by numerous spectroscopic methodologies accompanied by DPPH, FRAP, and ABTS assays assessing its antioxidant potential. Studies conducted in human cell lines revealed that the complex improved levels of p53 and caspase-3 while diminishing the activities of VEGF and mTOR, triggers apoptosis, and induces fragmentation of DNA in the HT-29 cells. Toxicity studies were conducted to identify the therapeutic doses of the novel complex in animal models. The outcomes of the in vivo report suggest that the complex was beneficial in repressing multiplicity of aberrant crypt foci as well as hyperplastic lesions and also promoted increased levels of CAT, SOD, and glutathione. In addition, the ruthenium-phloretin complex was able to control cell proliferation and boosted apoptotic outbursts in cancer cells associated with the increase in cellular response towards Bax while diminishing responses towards Bcl-2, NF-B, and MMP-9. Our observations from the experiments deliver testament that the ruthenium-phloretin complex has the potential to act as a promising chemotherapeutic agent in colorectal cancer because it can affect the growth of ACF and hyperplastic abrasions in the colon tissues by evoking cell death.

Copyright © 2020 Guoguo Jin et al.