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機械学習によって誘導された有害薬物反応とin vitroターゲットベースの薬理学との関連付け
Machine learning guided association of adverse drug reactions with in vitro target-based pharmacology.
PMID: 32565027 DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102837.
抄録
背景:
有害薬物反応（ADR）は、医療における罹患率や死亡率の主要な原因の一つである。どの薬物標的がADRに関連しているかを理解することで、より安全な医薬品の開発につながる可能性があります。
BACKGROUND: Adverse drug reactions (ADRs) are one of the leading causes of morbidity and mortality in health care. Understanding which drug targets are linked to ADRs can lead to the development of safer medicines.
方法:
ここでは、2134の市販薬の共通ターゲット（オフ）のin vitro二次薬理学的解析を行った。これらの薬剤をヒトのADRと関連付けるために、FDAの有害事象報告書を利用し、in vitroの薬理学的プロファイルからADRの発生を予測するランダムフォレストモデルを開発しました。
METHODS: Here, we analyse in vitro secondary pharmacology of common (off) targets for 2134 marketed drugs. To associate these drugs with human ADRs, we utilized FDA Adverse Event Reports and developed random forest models that predict ADR occurrences from in vitro pharmacological profiles.
結果:
モデル特徴のGini重要度スコアを評価することにより、PubMed抄録に偶然にも予想以上に多く含まれている221の標的-ADR関連を同定した。これらの中には、in vitroでのhERG結合と心臓不整脈との関連など、確立された関連性があり、機械学習アプローチの妥当性をさらに検証している。胆汁酸代謝に関する証拠は、胆汁塩輸出ポンプと腎臓、甲状腺、脂質代謝、呼吸器系、中枢神経系の障害との関連性の同定をサポートしている。意外なことに、我々のモデルはPDE3が40のADRと関連していることを示唆している。
FINDINGS: By evaluating Gini importance scores of model features, we identify 221 target-ADR associations, which co-occur in PubMed abstracts to a greater extent than expected by chance. Amongst these are established relations, such as the association of in vitro hERG binding with cardiac arrhythmias, which further validate our machine learning approach. Evidence on bile acid metabolism supports our identification of associations between the Bile Salt Export Pump and renal, thyroid, lipid metabolism, respiratory tract and central nervous system disorders. Unexpectedly, our model suggests PDE3 is associated with 40 ADRs.
インタープリテーション:
これらの関連付けは、創薬研究やヒューマンバイオロジー研究を支援するための包括的なリソースとなる。
INTERPRETATION: These associations provide a comprehensive resource to support drug development and human biology studies.
資金調達:
この研究は正式な資金提供団体からの支援を受けていません。
FUNDING: This study was not supported by any formal funding bodies.
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