フェンタニルは、オピオイド受容体に依存しないRasおよびSTAT5経路の抑制を介して、急性骨髄性白血病の分化細胞およびコミットされた前駆細胞を抑制します

Fentanyl inhibits acute myeloid leukemia differentiated cells and committed progenitors via opioid receptor-independent suppression of Ras and STAT5 pathways.

• Shuangbo Dai
• Xiaoqing Zhang
• Peng Zhang
• Xuesong Zheng
• Qiying Pang

抄録

フェンタニルは、急性白血病の小児における化学療法の髄腔内注射に用いられる一般的な鎮静・鎮痛薬である。フェンタニルが癌細胞に抑制作用と刺激作用の両方を有するという相反する知見を踏まえ、我々は、すべての発生段階にある急性骨髄性白血病（AML）細胞を対象に、フェンタニル単独および標準治療薬との併用による生物学的効果を検討した。その結果、フェンタニルは、臨床的に適切な濃度のフェンタニルを投与することで、AMLの分化細胞およびコミットした前駆細胞の増殖およびコロニー形成を阻害し、生存率に影響を与えないことが示された。FLT3変異を持たないAML細胞と比較して、FLT3-ITD変異を持つ細胞はフェンタニルに対してより感受性が高いと考えられた。しかし、フェンタニルは最も原始的なAML幹細胞には影響を与えなかった。フェンタニルはAMLの分化細胞およびコミットされた前駆細胞において、シタラビンの効力を有意に増強したが、ミドスタウリンの効力は増強しなかった。さらに、フェンタニルは、Ras/Raf/MEK/ERKおよびSTAT5経路を抑制し、オピオイド受容体系に依存しないことを明らかにした。我々の知見は、フェンタニルの抗白血病活性と、オピオイド受容体に依存しないRasおよびSTAT5経路の抑制を介したフェンタニルとシタラビンの相乗効果をAMLにおいて実証した。本研究は、白血病の小児におけるフェンタニルの有益な効果を示唆した最初の研究である。

Fentanyl is a common sedative/analgesic used for intrathecal chemotherapy injection in children with acute leukemia. Given the contradictory findings that fentanyl has both inhibitory and stimulatory activities in cancer cells, we investigated the biological effects of fentanyl alone and its combination with standard of care in acute myeloid leukemia (AML) cells at all stages of development. We showed that fentanyl at clinically relevant concentration inhibited growth and colony formation of AML differentiated cells and committed progenitors without affecting their survival. Compared to AML cells without FLT3 mutation, cells harboring FLT3-ITD mutation are likely to be more sensitive to fentanyl. However, fentanyl did not affect the most primitive AML stem cells. Fentanyl significantly augmented the efficacy of cytarabine but not midostaurin in AML differentiated cells and committed progenitors. We further demonstrated that fentanyl inhibited AML cells via suppressing Ras/Raf/MEK/ERK and STAT5 pathway, and this was not dependent on opioid receptor system. Our findings demonstrate the anti-leukemia activity of fentanyl and synergistic effects between fentanyl and cytarabine in AML, via opioid receptor-independent suppression of Ras and STAT5 pathways. Our work is the first to suggest the beneficial effects of fentanyl in children with leukemia.

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