妊娠誘発性高血圧はヒト臍帯静脈平滑筋におけるK1.3カリウムチャネルの発現と機能を低下させる

Pregnancy-induced hypertension decreases K1.3 potassium channel expression and function in human umbilical vein smooth muscle.

• Vladimir Djokic
• Svetlana Jankovic
• Milica Labudovic-Borovic
• Jelena Rakocevic
• Jelena Stanisic
• Jovana Rajkovic
• Radmila Novakovic
• Milan Kostic
• Milos Djuric
• Milos Gostimirovic
• Ljiljana Gojkovic-Bukarica

抄録

電圧ゲーテッドカリウム（K）チャネルは、カリウム（K）チャネルの最大のスーパファミリーである。様々なKチャネルが血管平滑筋細胞（SMC）で発現している。妊娠糖尿病（GDM）や妊娠誘発性高血圧症（PIH）がヒト臍帯静脈（HUV）に様々な変化を引き起こすことが研究で明らかにされている。最近、非特異的なK1-4チャネル阻害剤である4-APが、正常妊娠のHUVの血管SMCにおいて、Kチャネルオープナーであるピナシジルによって誘導される血管弛緩を有意に減少させるが、GDMやPIHでは減少しないことを明らかにした。本研究の目的は、ピナシジルによって誘発されたHUVの血管拡張に関与するKチャネルのサブタイプについて、より詳細な知見を提供するとともに、GDMおよびPIHにおけるKチャネルの機能および発現の潜在的な変化を調べることであった。K1.2およびK1.3チャネルの特異的なブロッカーであるマルガトキシンは、正常妊娠ではピナシジル誘発血管拡張に有意に拮抗したが、GDMおよびPIHのHUVではそうではなく、K1.2およびK1.3チャネルの機能が損なわれていることが示唆された。免疫組織化学とウエスタンブロットは、すべてのグループで同様のK1.2チャネルの発現を明らかにした。K1.3サブユニットの発現は、PIHでは有意に減少したが、GDMでは正常妊娠と比較して変化しなかった。K4.2およびK4.3チャネルの特異的遮断薬であるフリクソトキシンは、どの群においてもピナシジルに対する反応に拮抗しなかった。主要な新規知見は、正常妊娠ではマルガトキシンがピナシジル誘発性弛緩に拮抗したが、GDMとPIHでは拮抗しなかったことを示している。PIH時のHUVにおけるK1.3チャネルの発現低下は、妊娠高血圧症のリスク上昇に寄与する重要な病態生理学的機序である可能性がある。

Voltage-gated potassium (K) channels are the largest superfamily of potassium (K) channels. A variety of K channels are expressed in the vascular smooth muscle cells (SMC). Studies have shown that gestational diabetes mellitus (GDM) and pregnancy-induced hypertension (PIH) cause various changes in the human umbilical vein (HUV). Recently, we have shown that 4-AP, a nonspecific K1-4 channel inhibitor, significantly decreases vasorelaxation induced by K channel opener pinacidil in vascular SMCs of the HUVs from normal pregnancies, but not in GDM and PIH. The goal of this study was to provide more detailed insight in the K channel subtypes involved in pinacidil-induced vasodilation of HUVs, as well as to investigate potential alterations of their function and expression during GDM and PIH. Margatoxin, a specific blocker of K1.2 and K1.3 channels, significantly antagonized pinacidil-induced vasorelaxation in normal pregnancy, while in HUVs from GDM and PIH that was not the case, indicating damage of K1.2 and K1.3 channel function. Immunohistochemistry and Western blot revealed similar expression of K1.2 channels in all groups. The expression of K1.3 subunit was significantly decreased in PIH, while it remained unchanged in GDM compared to normal pregnancy. Phrixotoxin, specific blocker of K4.2 and K4.3 channels, did not antagonize response to pinacidil in any of the groups. The major novel findings show that margatoxin antagonized pinacidil-induced relaxation in normal pregnancy, but not in GDM and PIH. Decreased expression of K1.3 channels in HUV during PIH may be important pathophysiological mechanism contributing to an increased risk of adverse pregnancy outcomes.

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