Prdm1を過剰発現させると、初期の双極細胞では光受容体の運命が変化するが、成熟した双極細胞では変化しない

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Dev. Biol..2020 Aug;464(2):111-123. S0012-1606(20)30178-0. doi: 10.1016/j.ydbio.2020.06.003.Epub 2020-06-17.

Prdm1を過剰発現させると、初期の双極細胞では光受容体の運命が変化するが、成熟した双極細胞では変化しない

Prdm1 overexpression causes a photoreceptor fate-shift in nascent, but not mature, bipolar cells.

Noah B Goodson
Ko U Park
Jason S Silver
Vince A Chiodo
William W Hauswirth
Joseph A Brzezinski

PMID: 32562755 DOI: 10.1016/j.ydbio.2020.06.003.

抄録

転写因子Prdm1（Blimp1）とVsx2（Chx10）は、Otx2の下流で働き、発育途上の網膜における光受容体と双極細胞の運命を制御している。Vsx2を欠損したマウスでは双極細胞が形成されず、Prdm1変異体では光受容体を直接犠牲にして過剰な双極細胞が形成される。Prdm1変異体の過剰双極子はロッドに由来するようであり、細胞が特定された後もしばらくの間、視細胞の運命は突然変異可能なままであることを示唆している。ここで我々は、双極性細胞の運命が発生中にも可塑的であるかどうかを検証した。これを行うために、我々は双極性細胞の発生の異なる段階でPrdm1を条件付きで誤発現させるシステムを作成した。その結果、運命選択の決定が起こる前にPrdm1を発現させると、双極細胞の形成が阻害されることがわかった。双極細胞になることが決定された直後にPrdm1を誤発現させたところ、一部の細胞は光受容体に再プログラムされた。対照的に、成熟双極細胞ではPrdm1の誤発現は細胞の運命に影響を与えなかった。また、Prdm1の持続的な誤発現が光受容体に対して選択的に毒性を持つことを示す証拠も提供している。我々のデータは、双極性細胞の運命は可鍛性であることを示しているが、運命が特定された後の短い時間的な窓の間だけであることを示している。Prdm1とVsx2は、網膜のOTX2+細胞において、光受容体と双極性運命を安定化することで作用している。

The transcription factors Prdm1 (Blimp1) and Vsx2 (Chx10) work downstream of Otx2 to regulate photoreceptor and bipolar cell fates in the developing retina. Mice that lack Vsx2 fail to form bipolar cells while Prdm1 mutants form excess bipolars at the direct expense of photoreceptors. Excess bipolars in Prdm1 mutants appear to derive from rods, suggesting that photoreceptor fate remains mutable for some time after cells become specified. Here we tested whether bipolar cell fate is also plastic during development. To do this, we created a system to conditionally misexpress Prdm1 at different stages of bipolar cell development. We found that Prdm1 blocks bipolar cell formation if expressed before the fate choice decision occurred. When we misexpressed Prdm1 just after the decision to become a bipolar cell was made, some cells were reprogrammed into photoreceptors. In contrast, Prdm1 misexpression in mature bipolar cells did not affect cell fate. We also provide evidence that sustained misexpression of Prdm1 was selectively toxic to photoreceptors. Our data show that bipolar fate is malleable, but only for a short temporal window following fate specification. Prdm1 and Vsx2 act by stabilizing photoreceptor and bipolar fates in developing OTX2+ cells of the retina.