タウロウルソデオキシコール酸の骨粗鬆症治療における治療効果の可能性

Therapeutic Potential of Tauroursodeoxycholic Acid for the Treatment of Osteoporosis.

• Tae-Keun Ahn
• Kyoung-Tae Kim
• Hari Prasad Joshi
• Kwang Hwan Park
• Jae Won Kyung
• Un-Yong Choi
• Seil Sohn
• Seung-Hun Sheen
• Dong-Eun Shin
• Soo-Hong Lee
• In-Bo Han

抄録

タウロウルソデオキシコール酸（TUDCA）は、慢性胆汁性肝疾患の治療薬として米国FDAに承認されている親水性胆汁酸です。本研究では、骨粗鬆症モデルマウスを用いて、骨芽細胞の増殖・分化に及ぼすTUDCAの効果とその治療効果を検討した。異なる濃度のTUDCAを投与した後、細胞の生存率、分化、ミネラル化を測定した。生後3ヶ月の雌C57BL/6マウスを無作為に3群に分けた（各群n=8匹）。(i)対照群として正常マウス、(ii)卵巣摘出術(OVX)群(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を4週間隔日投与)、(iii)TUDCA投与群(OVX後6週間から4週間隔日TUDCA投与)の3群に無作為に分けた。術後11週目に、プロコラーゲンI型N末端プロペプチド（PINP）とI型コラーゲン架橋Cテロペプチド（CTX）の血清レベルを測定し、全マウスを犠牲にしてマイクロコンピュータ断層撮影（CT）スキャンと組織学による大腿骨遠位部の検査を行った。TUDCA（100nM、1μM）は、in vitroで使用した場合、骨芽細胞の増殖と生存率を有意に増加させ、骨芽細胞の分化とミネラル化を促進した。さらに、TUDCAはメチルプレドニゾロンの有害作用（メチルプレドニゾロンによる骨芽細胞のアポトーシス）を中和した。TUDCA処理群ではPINPレベルが高く、CTXレベルが低かったが、これらのレベルはPBS処理群と比較して有意差はなかった。マイクロCTと組織学的検査では、TUDCA治療群はPBS治療群と比較して大腿骨遠位部の海綿状構造を保存していることが示された。また、TUDCA投与群はPBS投与群と比較して、骨量、骨密度、マウス大腿骨遠位部の海綿体の割合が増加していた。以上のことから、TUDCAは骨に好影響を与え、骨粗鬆症の予防・治療に利用できる可能性が示唆された。

Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) is a US FDA-approved hydrophilic bile acid for the treatment of chronic cholestatic liver disease. In the present study, we investigate the effects of TUDCA on the proliferation and differentiation of osteoblasts and its therapeutic effect on a mice model of osteoporosis. Following treatment with different concentrations of TUDCA, cell viability, differentiation, and mineralization were measured. Three-month-old female C57BL/6 mice were randomly divided into three groups (n = 8 mice per group): (i) normal mice as the control group, (ii) ovariectomy (OVX) group (receiving phosphate-buffered saline (PBS) treatment every other day for 4 weeks), and (iii) OVX group with TUDCA (receiving TUDCA treatment every other day for 4 weeks starting 6 weeks after OVX). At 11 weeks post-surgery, serum levels of procollagen type I N-terminal propeptides (PINP) and type I collagen crosslinked C-telopeptides (CTX) were measured, and all mice were sacrificed to examine the distal femur by micro-computed tomography (CT) scans and histology. TUDCA (100 nM, 1 µM) significantly increased the proliferation and viability of osteoblasts and osteoblast differentiation and mineralization when used in vitro. Furthermore, TUDCA neutralized the detrimental effects of methylprednisolone (methylprednisolone-induced osteoblast apoptosis). In the TUDCA treatment group the PINP level was higher and the CTX level was lower, but these levels were not significantly different compared to the PBS treatment group. Micro-CT and histology showed that the TUDCA treatment group preserved more trabecular structures in the distal femur compared to the PBS treatment group. In addition, the TUDCA treatment group increased the percentage bone volume with respect to the total bone volume, bone mineral density, and mice distal femur trabeculae compared with the PBS treatment group. Taken together, our findings suggest that TUDCA may provide a favorable effect on bones and could be used for the prevention and treatment of osteoporosis.