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MCT8欠損症の疾患特性：国際的、レトロスペクティブ、多施設コホート研究を行った
Disease characteristics of MCT8 deficiency: an international, retrospective, multicentre cohort study.
PMID: 32559475 DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30153-4.
抄録
背景:
モノカルボン酸トランスポーター8（MCT8）をコードするSLC16A2遺伝子の変異に起因する甲状腺ホルモン輸送障害は、脳性甲状腺機能低下症と慢性末梢性甲状腺中毒症に起因する知的障害と運動障害を特徴とする。我々はMCT8欠損症患者の表現型の特徴と自然史を系統的に評価することを目指した。
BACKGROUND: Disordered thyroid hormone transport, due to mutations in the SLC16A2 gene encoding monocarboxylate transporter 8 (MCT8), is characterised by intellectual and motor disability resulting from cerebral hypothyroidism and chronic peripheral thyrotoxicosis. We sought to systematically assess the phenotypic characteristics and natural history of patients with MCT8 deficiency.
方法:
我々は、世界 22 カ国 47 病院でフォローアップされた MCT8 欠損症患者の 2003 年 1 月 1 日から 2019 年 12 月 31 日までのレトロスペクティブデータを分析した国際的な多施設コホート研究を行った。主要な包含基準は、遺伝的に確認されたMCT8欠損症であった。除外基準はありませんでした。我々の主な目的は、MCT8欠損症患者の全生存期間を分析し、死因を文書化することであった。また、1～5歳までに完全な頭部コントロールを達成した患者と達成しなかった患者、および1～3歳までに低体重の患者と達成しなかった患者（WHOの定義による年齢別体重Zスコアが2SDs以下または5パーセンタイル以下と定義）の間で生存期間を比較しました。その他の目的は、神経認知機能と転帰、および体格特性、生化学的マーカー、神経画像所見を含む臨床パラメータを評価することであった。
METHODS: We did an international, multicentre, cohort study, analysing retrospective data from Jan 1, 2003, to Dec 31, 2019, from patients with MCT8 deficiency followed up in 47 hospitals in 22 countries globally. The key inclusion criterion was genetically confirmed MCT8 deficiency. There were no exclusion criteria. Our primary objective was to analyse the overall survival of patients with MCT8 deficiency and document causes of death. We also compared survival between patients who did or did not attain full head control by age 1·5 years and between patients who were or were not underweight by age 1-3 years (defined as a bodyweight-for-age Z score <-2 SDs or <5th percentile according to WHO definition). Other objectives were to assess neurocognitive function and outcomes, and clinical parameters including anthropometric characteristics, biochemical markers, and neuroimaging findings.
結果:
2014年10月14日から2020年1月17日までの間に、73種類のMCT8（SLC16A2）変異を有する151例を登録した。診断時の年齢中央値は24-0カ月（IQR 12-0-60-0、範囲 0-0-744-0）であった。151例中32例（21％）が死亡した；これらの患者の主な死亡原因は肺感染症（6例［19％］）と突然死（6例［19％］）であった。全生存期間の中央値は35-0年（95％CI 8-3-61-7）であった。1～5歳までに頭部のコントロールが得られなかった患者は、頭部のコントロールが得られた患者と比較して死亡リスクが高かった（ハザード比[HR]3-46、95％CI 1-76-8-34；log-rank test p=0-0041）。1～3歳の間に低体重であった患者は、この年齢で正常体重であった患者と比較して死亡リスクが高かった（HR 4-71、95％CI 1-26-17-58、p=0-021）。患者の少数の運動能力および認知能力は、生物学的年齢とGross Motor Function Measure-88およびBayley Scales of Infant Development IIIのスコアとの間に有意な相関がないことからも明らかなように、年齢とともに改善しなかった。トリヨードサイロニン濃度は101人中96人（95％）で年齢別上限値を超え、遊離チロキシン濃度は106人中94人（89％）で年齢別下限値を下回った。83人中59人（71％）が低体重であった。47人中25人（53％）に90パーセンタイル以上の収縮期血圧上昇、45人中34人（76％）に早発性心房収縮、64人中20人（31％）に安静時頻拍が認められた。最も一貫したMRI所見は骨髄化の全球的遅延であり、13例中13例（100％）に認められた。
FINDINGS: Between Oct 14, 2014, and Jan 17, 2020, we enrolled 151 patients with 73 different MCT8 (SLC16A2) mutations. Median age at diagnosis was 24·0 months (IQR 12·0-60·0, range 0·0-744·0). 32 (21%) of 151 patients died; the main causes of mortality in these patients were pulmonary infection (six [19%]) and sudden death (six [19%]). Median overall survival was 35·0 years (95% CI 8·3-61·7). Individuals who did not attain head control by age 1·5 years had an increased risk of death compared with patients who did attain head control (hazard ratio [HR] 3·46, 95% CI 1·76-8·34; log-rank test p=0·0041). Patients who were underweight during age 1-3 years had an increased risk for death compared with patients who were of normal bodyweight at this age (HR 4·71, 95% CI 1·26-17·58, p=0·021). The few motor and cognitive abilities of patients did not improve with age, as evidenced by the absence of significant correlations between biological age and scores on the Gross Motor Function Measure-88 and Bayley Scales of Infant Development III. Tri-iodothyronine concentrations were above the age-specific upper limit in 96 (95%) of 101 patients and free thyroxine concentrations were below the age-specific lower limit in 94 (89%) of 106 patients. 59 (71%) of 83 patients were underweight. 25 (53%) of 47 patients had elevated systolic blood pressure above the 90th percentile, 34 (76%) of 45 patients had premature atrial contractions, and 20 (31%) of 64 had resting tachycardia. The most consistent MRI finding was a global delay in myelination, which occurred in 13 (100%) of 13 patients.
解釈:
大規模な患者コホートにおけるMCT8欠乏症の特徴についての我々の記述は、治療可能な基礎的危険因子の高い有病率を持つ生存率の低さを明らかにし、臨床管理と将来の治療法の評価につながる可能性のある知見を提供している。
INTERPRETATION: Our description of characteristics of MCT8 deficiency in a large patient cohort reveals poor survival with a high prevalence of treatable underlying risk factors, and provides knowledge that might inform clinical management and future evaluation of therapies.
資金調達:
オランダ保健研究開発機構、シャーマン財団
FUNDING: Netherlands Organisation for Health Research and Development, and the Sherman Foundation.
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