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足場タンパク質アクシンは、競合するキナーゼ反応を抑制することで、Wnt経路内でのシグナル伝達特異性を促進する
The Scaffold Protein Axin Promotes Signaling Specificity within the Wnt Pathway by Suppressing Competing Kinase Reactions.
PMID: 32553184 DOI: 10.1016/j.cels.2020.05.002.
抄録
足場タンパク質は、結合したキナーゼと基質タンパク質間の反応を促進することで、シグナル伝達の特異性を促進すると考えられている。スキャフォールドタンパク質Axinがグリコーゲン合成酵素キナーゼ3β(GSK3β)を介したWntシグナルネットワークにおけるβ-カテニンのリン酸化を促進するという長年の仮説を検証するために、我々は最小限の生化学的に再構成された系において、複数の基質を用いたGSK3β反応速度を測定した。その結果、β-カテニン反応の反応速度は、単離して測定した場合には、予想外に小さく、約2倍のアクシン介在性の速度増加が観察された。対照的に、β-カテニンと非Wnt経路基質の両方が存在する場合、アクシンは代替基質との競合を防ぐことでβ-カテニン反応を促進する。高い競合基質濃度では、アクシンは10倍以上の速度効果をもたらす。このように、アクシン単独ではβ-カテニン反応は顕著に促進されないが、複数のGSK3β基質が存在する生理的環境では、アクシンは競合する非Wnt経路標的との相互作用を抑制することにより、シグナル伝達の特異性を促進する可能性がある。このように足場を介して競合を制御することで、共通のキナーゼが複数のシグナル伝達ネットワークにおいて異なる機能を発揮することが可能になると考えられます。
Scaffold proteins are thought to promote signaling specificity by accelerating reactions between bound kinase and substrate proteins. To test the long-standing hypothesis that the scaffold protein Axin accelerates glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)-mediated phosphorylation of β-catenin in the Wnt signaling network, we measured GSK3β reaction rates with multiple substrates in a minimal, biochemically reconstituted system. We observed an unexpectedly small, ∼2-fold Axin-mediated rate increase for the β-catenin reaction when measured in isolation. In contrast, when both β-catenin and non-Wnt pathway substrates are present, Axin accelerates the β-catenin reaction by preventing competition with alternative substrates. At high competitor concentrations, Axin produces >10-fold rate effects. Thus, while Axin alone does not markedly accelerate the β-catenin reaction, in physiological settings where multiple GSK3β substrates are present, Axin may promote signaling specificity by suppressing interactions with competing, non-Wnt pathway targets. This mechanism for scaffold-mediated control of competition enables a shared kinase to perform distinct functions in multiple signaling networks.
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