病原体とウイルスエフェクタータンパク質による細胞外ISG15シグナル伝達の変調

Modulation of Extracellular ISG15 Signaling by Pathogens and Viral Effector Proteins.

• Caleb D Swaim
• Larissa A Canadeo
• Kristen J Monte
• Swati Khanna
• Deborah J Lenschow
• Jon M Huibregtse

抄録

ISG15はユビキチン様修飾因子であり、細胞外でも機能し、ナチュラルキラー（NK）細胞やT"Zs_A0細胞からのインターフェロン（IFN）-γ放出を促進するためにLFA-1インテグリンを介してシグナル伝達を行っている。細胞外ISG15の産生につながるシグナルとその2つのコア機能の関係は明らかになっていません。我々は、上皮細胞とリンパ球の両方がISG15を分泌し、その分泌物がLFA-1を発現する細胞に自己分泌的または副分泌的にシグナルを送ることを明らかにした。微生物病原体やToll様受容体（TLR）アゴニストは、IFN-β依存性と非依存性の両方でISG15を分泌し、ISG15の分泌に必要な残基がマッピングされています。細胞内のISG15は分泌を阻害し、ウイルスエフェクター蛋白質であるインフルエンザB NS1とSARS-CoV-2 PLを含むウイルス脱ISG化酵素はISG15の分泌に反対の影響を与えることが明らかになった。これらの結果は、細胞外ISG15が初期の自然免疫応答とIFN-γ依存性免疫応答の橋渡しをするサイトカイン様タンパク質であることを証明し、病原体がISG15の細胞内機能と細胞外機能を異なる形で阻害するように進化してきたことを示している。

ISG15 is a ubiquitin-like modifier that also functions extracellularly, signaling through the LFA-1 integrin to promote interferon (IFN)-γ release from natural killer (NK) and T cells. The signals that lead to the production of extracellular ISG15 and the relationship between its two core functions remain unclear. We show that both epithelial cells and lymphocytes can secrete ISG15, which then signals in either an autocrine or paracrine manner to LFA-1-expressing cells. Microbial pathogens and Toll-like receptor (TLR) agonists result in both IFN-β-dependent and -independent secretion of ISG15, and residues required for ISG15 secretion are mapped. Intracellular ISGylation inhibits secretion, and viral effector proteins, influenza B NS1, and viral de-ISGylases, including SARS-CoV-2 PL, have opposing effects on secretion of ISG15. These results establish extracellular ISG15 as a cytokine-like protein that bridges early innate and IFN-γ-dependent immune responses, and indicate that pathogens have evolved to differentially inhibit the intracellular and extracellular functions of ISG15.

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