可溶性エポキシドヒドロラーゼとLTA4ヒドロラーゼのデュアルインヒビターを設計するためのコンピュータ支援フラグメント成長戦略

Computer-Aided Fragment Growing Strategies to Design Dual Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase and LTA4 Hydrolase.

• Lena Hefke
• Kerstin Hiesinger
• W Felix Zhu
• Jan S Kramer
• Ewgenij Proschak

抄録

マルチターゲットリガンドは、安全性と有効性が向上したことから、創薬や開発のための興味深い候補となっています。しかし、マルチターゲットリガンドの合理的な設計と最適化は、2つ以上のターゲットに対する親和性の最適化を同時に行わなければならないため、面倒である。本研究では、興味のある2つの標的に結合する分子断片が与えられた場合、コンピュータ支援フラグメント成長法を適用して、リガンドまたは構造由来の情報に基づいて化合物の効力を最適化できることを実証した。この方法論は、可溶性エポキシドヒドロラーゼとロイコトリエンA4ヒドロラーゼのデュアルインヒビターの設計に応用されている。

Multitarget ligands are interesting candidates for drug discovery and development due to improved safety and efficacy. However, rational design and optimization of multitarget ligands is tedious because affinity optimization for two or more targets has to be performed simultaneously. In this study, we demonstrate that, given a molecular fragment, which binds to two targets of interest, computer-aided fragment growing can be applied to optimize compound potency, relying on either ligand- or structure-derived information. This methodology is applied to the design of dual inhibitors of soluble epoxide hydrolase and leukotriene A4 hydrolase.

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