アルツハイマー病に対するTrkBアゴニスティック抗体の治療的可能性

Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for Alzheimer's disease.

• Shudan Wang
• Hongyang Yao
• Yihua Xu
• Rui Hao
• Wen Zhang
• Hang Liu
• Ying Huang
• Wei Guo
• Bai Lu

抄録

アルツハイマー病（AD）の治療には新しいターゲットや治療法が求められている。私たちは、BDNFをベースとした治療法を用いて、神経細胞の死滅を食い止め、シナプスを修復することで、アルツハイマー病を治療することを提案しています。私たちは、BDNFの難消化性を克服するために、BDNFの機能を模倣したアゴニスティック抗体AS86を開発し、AD治療の可能性を評価しています。 生化学的、電気生理学的、行動学的手法を用いて、AS86とAD治療薬の効果を検討した。 AS86は、他の受容体p75に影響を与えることなく、BDNF受容体TrkBとその下流のシグナル伝達を特異的に活性化した。AS86は、ニューロンの成長を促進し、培養ニューロンにおける棘突起の成長を促進し、Aβ誘導細胞死を防ぎ、海馬スライスにおける長期増強（LTP）を促進した。AS86を単回尾静脈注射すると、脳内のTrkBシグナル伝達が活性化され、血中および脳内では半減期が6日であった。AS86の隔週の末梢投与は、APP/PS1マウスモデルにおける物体認識記憶の障害を救済した。また、AS86は、11ヶ月齢のADマウスモデルでは空間記憶障害を逆転させたが、14ヶ月齢のADマウスモデルでは逆転させなかった。 これらの結果は、AD治療におけるAS86の可能性を示しており、ADの代替治療戦略としての神経細胞および/またはシナプス修復の可能性を示唆しています。

Repeated failures of "Aβ-lowering" therapies call for new targets and therapeutic approaches for Alzheimer's disease (AD). We propose to treat AD by halting neuronal death and repairing synapses using a BDNF-based therapy. To overcome the poor druggability of BDNF, we have developed an agonistic antibody AS86 to mimic the function of BDNF, and evaluate its therapeutic potential for AD. Biochemical, electrophysiological and behavioral techniques were used to investigate the effects of AS86 and . AS86 specifically activated the BDNF receptor TrkB and its downstream signaling, without affecting its other receptor p75. It promoted neurite outgrowth, enhanced spine growth and prevented Aβ-induced cell death in cultured neurons, and facilitated Long-Term Potentiation (LTP) in hippocampal slices. A single-dose tail-vein injection of AS86 activated TrkB signaling in the brain, with a half-life of 6 days in the blood and brain. Bi-weekly peripheral administration of AS86 rescued the deficits in object-recognition memory in the APP/PS1 mouse model. AS86 also reversed spatial memory deficits in the 11-month, but not 14-month old AD mouse model. These results demonstrate the potential of AS86 in AD therapy, suggesting that neuronal and/or synaptic repair as an alternative therapeutic strategy for AD.

© The author(s).