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ニコチン誘発性副腎β-アレスチン1のアップレギュレーションは、タバコに関連した高アルドステロン症を媒介して心機能障害を引き起こす
Nicotine-induced adrenal beta-arrestin1 upregulation mediates tobacco-related hyperaldosteronism leading to cardiac dysfunction.
PMID: 32547713 PMCID: PMC7283997. DOI: 10.4330/wjc.v12.i5.192.
抄録
背景:
中毒性の高いニコチンを含むタバコ関連製品は、他の多くの有害な毒性物質や発がん性物質とともに、冠動脈疾患、心不全、脳卒中、その他の心臓病との関連が明らかになっています。ニコチンが心臓病に寄与するメカニズムとして、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）活性の上昇が挙げられます。ニコチンとその主要代謝物であるコチニンは、RAAS活性化を誘導し、喫煙者のアルドステロン上昇をもたらすことが報告されている。アルドステロンは、様々な直接的および間接的な心臓への悪影響があります。アルドステロンは、アンジオテンシンII（AngII）1型受容体を活性化するアンジオテンシンII（AngII）に反応して副腎皮質で産生される。RAAS活性は慢性喫煙者で増加し、アルドステロンレベルの上昇を引き起こす（ニコチン暴露はラットでも同様の原因となる）。AngII受容体は、Gタンパク質または2つのβアレスチン（βアレスチン1と2）のいずれかの細胞作用を発揮します。
BACKGROUND: Tobacco-related products, containing the highly addictive nicotine together with numerous other harmful toxicants and carcinogens, have been clearly associated with coronary artery disease, heart failure, stroke, and other heart diseases. Among the mechanisms by which nicotine contributes to heart disease is elevation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) activity. Nicotine, and its major metabolite in humans cotinine, have been reported to induce RAAS activation, resulting in aldosterone elevation in smokers. Aldosterone has various direct and indirect adverse cardiac effects. It is produced by the adrenal cortex in response to angiotensin II (AngII) activating AngII type 1 receptors. RAAS activity increases in chronic smokers, causing raised aldosterone levels (nicotine exposure causes the same in rats). AngII receptors exert their cellular effects either G proteins or the two βarrestins (βarrestin1 and-2).
AIM:
副腎のアルドステロン産生には副腎 ßarrestin1が必須であり、ニコチン/コチニンはヒトの循環アルドステロンレベルを上昇させることから、ニコチンが副腎 ßarrestin1を活性化し、RAASの活性化と心臓病の発症に寄与しているのではないかという仮説を立てた。
AIM: Since adrenal ßarrestin1 is essential for adrenal aldosterone production and nicotine/cotinine elevate circulating aldosterone levels in humans, we hypothesized that nicotine activates adrenal ßarrestin1, which contributes to RAAS activation and heart disease development.
方法:
ヒト副腎皮質帯状糸球体H295R細胞を調べたところ、ニコチンとコチニンがβarrestin1のmRNAとタンパク質レベルをアップレギュレートすることで、AngII依存性のアルドステロン合成と分泌が促進されることを見出しました。
METHODS: We studied human adrenocortical zona glomerulosa H295R cells and found that nicotine and cotinine upregulate βarrestin1 mRNA and protein levels, thereby enhancing AngII-dependent aldosterone synthesis and secretion.
結果:
一方、ニコチンのβarrestin1のノックダウンは、ニコチンがH295R細胞のAngII誘導アルドステロン産生に及ぼす影響を逆転させた。また、ニコチンは副腎βarrestin1をノックダウンしたニコチン暴露実験ラットは、副腎βarrestin1発現が正常なニコチン暴露対照動物に比べて循環アルドステロンレベルが低く、心機能が良好であることから、ニコチンは副腎βarrestin1の高アルドステロン化を促進し、それによって心機能障害を促進することも重要であると考えられる。
RESULTS: In contrast, siRNA-mediated βarrestin1 knockdown reversed the effects of nicotine on AngII-induced aldosterone production in H295R cells. Importantly, nicotine promotes hyperaldosteronism adrenal βarrestin1, thereby precipitating cardiac dysfunction, also , since nicotine-exposed experimental rats with adrenal-specific βarrestin1 knockdown display lower circulating aldosterone levels and better cardiac function than nicotine-exposed control animals with normal adrenal βarrestin1 expression.
結論:
副腎βarrestin1のアップレギュレーションは、ニコチンのようなタバコ化合物が、心毒性のある高アルドステロン血症を促進するメカニズムの1つであり、その結果、副腎βarrestin1の発現は、ニコチンに曝露された対照動物では、循環アルドステロンレベルが低下し、心機能が改善されていることが示された。このように、副腎のβarrestin1は、タバコに関連した心臓病の予防または緩和のための新しい治療標的となる。
CONCLUSION: Adrenal βarrestin1 upregulation is one of the mechanisms by which tobacco compounds, like nicotine, promote cardio-toxic hyperaldosteronism and . Thus, adrenal βarrestin1 represents a novel therapeutic target for tobacco-related heart disease prevention or mitigation.
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