CCR5を介したシグナル伝達は、その微小環境における膠芽腫細胞の浸潤に関与している

CCR5-Mediated Signaling Is Involved in Invasion of Glioblastoma Cells in Its Microenvironment.

• Metka Novak
• Miha Koprivnikar Krajnc
• Barbara Hrastar
• Barbara Breznik
• Bernarda Majc
• Mateja Mlinar
• Ana Rotter
• Andrej Porčnik
• Jernej Mlakar
• Katja Stare
• Richard G Pestell
• Tamara Lah Turnšek

抄録

ケモカインCCL5/RANTESは、多様な炎症性メディエーターであり、受容体CCR5と相互作用し、腫瘍微小環境内でのがん細胞の相互作用を促進する。膠芽腫は侵襲性の高い腫瘍であり、CCL5 の発現は患者の生存期間の短縮と相関しています。免疫組織化学を用いて、グリオブラストーマ幹細胞を含む一連のグリオブラストーマサンプルと細胞において、CCL5とCCR5を同定した。CCL5およびCCR5遺伝子発現は、38例の膠芽腫サンプルのコホートにおいて、低悪性度の膠腫および非癌性組織と比較して有意に高かった。患者由来の原発性膠芽腫細胞および膠芽腫幹細胞のインビトロ浸潤は、CCL5誘導性CCR5シグナル伝達に依存しており、低分子CCR5アンタゴニストであるmaravirocによって強く阻害されていた。これらの細胞の浸潤は、間葉系幹細胞（MSC）と共培養した場合に増強されたが、マラビロクによって抑制された。このモデルを裏付けるために、我々はMSCの単細胞培養物とグリオブラストーマに関連したMSCの組織切片からCCL5とCCR5を検出した。また、CCR5を発現するマクロファージが神経膠芽腫細胞に近接していることも確認した。結論として、膠芽腫、特に間葉系微小環境を持つ膠芽腫幹細胞では、CCR5とCCL5が関与しており、CCR5/CCR5軸が膠芽腫浸潤に寄与していることから、CCR5/CCR5軸は、リポジショニングされた薬剤であるマラビロクを標的とすることができる潜在的な治療標的であることが示唆されました。

The chemokine CCL5/RANTES is a versatile inflammatory mediator, which interacts with the receptor CCR5, promoting cancer cell interactions within the tumor microenvironment. Glioblastoma is a highly invasive tumor, in which CCL5 expression correlates with shorter patient survival. Using immunohistochemistry, we identified CCL5 and CCR5 in a series of glioblastoma samples and cells, including glioblastoma stem cells. CCL5 and CCR5 gene expression were significantly higher in a cohort of 38 glioblastoma samples, compared to low-grade glioma and non-cancerous tissues. The in vitro invasion of patients-derived primary glioblastoma cells and glioblastoma stem cells was dependent on CCL5-induced CCR5 signaling and is strongly inhibited by the small molecule CCR5 antagonist maraviroc. Invasion of these cells, which was enhanced when co-cultured with mesenchymal stem cells (MSCs), was inhibited by maraviroc, suggesting that MSCs release CCR5 ligands. In support of this model, we detected CCL5 and CCR5 in MSC monocultures and glioblastoma-associated MSC in tissue sections. We also found CCR5 expressing macrophages were in close proximity to glioblastoma cells. In conclusion, autocrine and paracrine cross-talk in glioblastoma and, in particular, glioblastoma stem cells with its stromal microenvironment, involves CCR5 and CCL5, contributing to glioblastoma invasion, suggesting the CCL5/CCR5 axis as a potential therapeutic target that can be targeted with repositioned drug maraviroc.