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HSP27 の S15 リン酸化が HER2 の核機能を増強し、トラスツズマブ抵抗性を促進するという特異的な役割を果たしている
Specific Roles of HSP27 S15 Phosphorylation Augmenting the Nuclear Function of HER2 to Promote Trastuzumab Resistance.
PMID: 32545363 PMCID: PMC7352409. DOI: 10.3390/cancers12061540.
抄録
トラスツズマブ（TZMB）は、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）を過剰発現する乳がん（BC）患者の第一選択薬として広く使用されています。その臨床的有用性にもかかわらず、多くの患者さんが1年以内に一次抵抗性または二次抵抗性を発症しています。耐性化の過程では多様な分子メカニズムが同時に発生していることから、私たちは、TZMB抵抗性に関わる多様なクライアント分子の機能を同時に制御しているヒートショックプロテイン27（HSP27）の役割を解明することに着目しました。本研究では、HSP27 の多様なリン酸化を導入した TZMB 耐性乳癌細胞株を広く利用することで、HSP27 の S15 位での特異的なリン酸化が HSP27 の S78 リン酸化を促進し、HER2 とプロテインキナーゼ B（AKT）の安定性を高める直接的な相互作用を促進する鍵となるメディエーターとして機能することを新たに明らかにしました。このリン酸化はHER2の核内移動を促進し、AKTの活性化とサイクリンD1の発現を促進するHER2の核内機能を強化しました。TZMBとHSP27の機能阻害剤であるJ2を併用することで、HSP27のS15/78リン酸化が有意に減少し、HER2とその下流シグナルがダウンレギュレーションされ、TZMB不応細胞とJIMT1-xenograftマウスモデルがTZMBに感作されました。以上のことから、p-HSP27は貴重な予測マーカーとして、またTZMB抵抗性の治療ターゲットとしても有用であると考えられます。
Trastuzumab (TZMB) is widely used as first line therapy for breast cancer (BC) patients overexpressing human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Despite its clinical benefits, many patients suffer from primary or secondary resistance to this drug within one year. As diverse molecular mechanisms occur contemporaneously during the resistance development, we focused on elucidating the role of heat shock protein 27 (HSP27) in TZMB-resistance, as this protein simultaneously regulates the function of diverse client molecules that are involved in the resistance mechanism. By extensively utilizing TZMB-refractory breast cancer cell lines transduced with diverse phosphovariants of HSP27, our study newly revealed that specific phosphorylation of HSP27 at S15 promoted its S78 phosphorylation and served as key mediator to promote direct interactions that increase the stability of HER2 and protein kinase B (AKT). This phosphorylation promoted nuclear translocation of HER2, enhancing the distinct nuclear function of HER2 that promoted AKT activation and cyclin D1 expression. Co-administration of TZMB and a functional inhibitor of HSP27, J2, significantly reduced the S15/78 phosphorylation of HSP27, which downregulated HER2 and its downstream signals, sensitizing TZMB-refractory cell, and JIMT1-xenograft mouse models to TZMB. Collectively, p-HSP27 could serve as a valuable predictive marker and also a therapeutic target for TZMB-resistance.