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遺伝毒性発がん物質の行動様式に基づくリスク評価
Mode of action-based risk assessment of genotoxic carcinogens.
PMID: 32542409 PMCID: PMC7303094. DOI: 10.1007/s00204-020-02733-2.
抄録
化学発がん性物質のリスク評価は、毒物学の主要な仕事の一つである。過去数十年の間に暴露が効果的に緩和されてきたとはいえ、食品や職場では低レベルの発がん性物質が依然として存在しており、完全に回避できないことが多い。遺伝毒性発がん物質と非遺伝毒性発がん物質の区別は、伝統的に、後者のグループの場合には無影響濃度（閾値レベル）が存在すると仮定して、リスク評価に特に関係があると考えられてきた。対照的に、遺伝毒性発がん物質、その代謝前駆体及び DNA 反応性代謝物は、1 つまたは数個の DNA 病変であっても、原則として突然変異を生じさせ、その結果、腫瘍リスクを増加させる可能性があるため、すべての濃度でリスク要因となると考えられている。本文書では、調査対象の物質（群）に関する力学的知見に基づき、DNA 病変や突然変異の定量化に用いられる分析技術の最近の改善や「オミックス」アプロー チを考慮して、遺伝毒性発がん物質のリスク評価を更新することを提案している。さらに、可能かつ適切な場合には、同一または同等の DNA 病変のバックグラウンドレベルの統合に特別な注意を払う。パートAでは、基本的な検討事項として、遺伝毒性物質のDNA反応性に関するハザードとリスクを、非遺伝毒性物質と比較して強調している。また、遺伝毒性学や曝露の線量評価に用いられている現在の方法論についても説明している。特に、作用機序（MOA）の解明やDNA損傷と癌リスクの関係に焦点を当てている。第B部では、ヒトが外因性および内因性に曝露される遺伝毒性発がん物質の具体的な例として、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドおよびそれに対応するアルコール類、ならびにいくつかのアルキル化剤を取り上げている。また、アフラトキシンB、アリルアルコキシベンゼン、2-アミノ-3,8-ジメチルイミダゾ[4,5-f]キノキサリン(MeIQx)、ベンゾ[a]ピレン、ピロリジジンアルカロイドのような外因性源に由来する例もある。さらに、低暴露条件でもDNA損傷に対する細胞応答と相互作用して変異原性を促進することで、間接的なジェノトキシンと考えられているいくつかの発がん性金属化合物についても特別な注意が払われている。パート C では最後に結論と展望をまとめ、遺伝毒性化合物への曝露に関連した発がんリスクの評価のための洗練された戦略を提案し、研究の必要性に対処している。
The risk assessment of chemical carcinogens is one major task in toxicology. Even though exposure has been mitigated effectively during the last decades, low levels of carcinogenic substances in food and at the workplace are still present and often not completely avoidable. The distinction between genotoxic and non-genotoxic carcinogens has traditionally been regarded as particularly relevant for risk assessment, with the assumption of the existence of no-effect concentrations (threshold levels) in case of the latter group. In contrast, genotoxic carcinogens, their metabolic precursors and DNA reactive metabolites are considered to represent risk factors at all concentrations since even one or a few DNA lesions may in principle result in mutations and, thus, increase tumour risk. Within the current document, an updated risk evaluation for genotoxic carcinogens is proposed, based on mechanistic knowledge regarding the substance (group) under investigation, and taking into account recent improvements in analytical techniques used to quantify DNA lesions and mutations as well as "omics" approaches. Furthermore, wherever possible and appropriate, special attention is given to the integration of background levels of the same or comparable DNA lesions. Within part A, fundamental considerations highlight the terms hazard and risk with respect to DNA reactivity of genotoxic agents, as compared to non-genotoxic agents. Also, current methodologies used in genetic toxicology as well as in dosimetry of exposure are described. Special focus is given on the elucidation of modes of action (MOA) and on the relation between DNA damage and cancer risk. Part B addresses specific examples of genotoxic carcinogens, including those humans are exposed to exogenously and endogenously, such as formaldehyde, acetaldehyde and the corresponding alcohols as well as some alkylating agents, ethylene oxide, and acrylamide, but also examples resulting from exogenous sources like aflatoxin B, allylalkoxybenzenes, 2-amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f] quinoxaline (MeIQx), benzo[a]pyrene and pyrrolizidine alkaloids. Additionally, special attention is given to some carcinogenic metal compounds, which are considered indirect genotoxins, by accelerating mutagenicity via interactions with the cellular response to DNA damage even at low exposure conditions. Part C finally encompasses conclusions and perspectives, suggesting a refined strategy for the assessment of the carcinogenic risk associated with an exposure to genotoxic compounds and addressing research needs.