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リジンアセチルトランスフェラーゼTip60は造血幹細胞の維持に必要である
Lysine acetyltransferase Tip60 is required for hematopoietic stem cell maintenance.
PMID: 32542325 DOI: 10.1182/blood.2019001279.
抄録
造血幹細胞（造血幹細胞）は、生物の一生の間、血液を補充する可能性を持っています。造血幹細胞の2つの特徴である自己複製と分化は、エピジェネティックなメカニズムによって厳密に制御されている。ここでは、条件付き遺伝子ノックアウトモデルを用いて、リジンアセチルトランスフェラーゼ5（Kat5、Tip60としても知られている）がマウス造血幹細胞の維持に必須であることを明らかにした。マウス造血幹細胞および前駆細胞のゲノムワイドクロマチンおよびトランスクリプトームプロファイリングを行ったところ、Tip60はc-Mycと共局在しており、Tip60を欠失させると、造血幹細胞の維持、細胞周期およびDNA修復に重要な生物学的プロセスに関連するMyc標的遺伝子の発現が抑制されることが明らかになった。また、アセチル化H2A.Z（acH2A.Z）はTip60が結合した活性クロマチンに濃縮され、Tip60欠失はacH2A.Z/H2A.Z比の低下を誘導した。これらの結果は、Myc標的遺伝子を活性化するためのTip60依存的なH2A.Zアセチル化を介して、少なくとも部分的には造血幹細胞の維持に重要なエピジェネティック制御層を明らかにするものである。
Hematopoietic stem cells (HSC) have the potential to replenish the blood system for the lifetime of the organism. Their two defining properties, self-renewal and differentiation, are tightly regulated by the epigenetic machineries. Here, using conditional gene knockout models, we demonstrate a critical requirement of lysine acetyltransferase 5 (Kat5, also known as Tip60) for murine HSC maintenance both in the embryonic and adult stages, which depends on its acetyltransferase activity. Genome-wide chromatin and transcriptome profiling in murine hematopoietic stem and progenitor cells revealed that Tip60 co-localizes with c-Myc and that Tip60 deletion suppress the expression of Myc target genes, which are associated with critical biological processes for HSC maintenance, cell-cycle and DNA repair. Notably, acetylated H2A.Z (acH2A.Z) was enriched at the Tip60-bound active chromatin and Tip60 deletion induced a robust reduction in the acH2A.Z / H2A.Z ratio. These results uncover a critical epigenetic regulatory layer for HSC maintenance at least in part through Tip60 dependent H2A.Z acetylation to activate Myc target genes.
Copyright © 2020 American Society of Hematology.