Brucella abortus由来のU-Omp19はdmLT免疫原性を増加させ、大腸菌の熱-ラビルトキシン（LT）経口チャレンジに対する保護を改善する

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Vaccine.2020 Jul;38(32):5027-5035. S0264-410X(20)30670-8. doi: 10.1016/j.vaccine.2020.05.039.Epub 2020-06-11.

Brucella abortus由来のU-Omp19はdmLT免疫原性を増加させ、大腸菌の熱-ラビルトキシン（LT）経口チャレンジに対する保護を改善する

U-Omp19 from Brucella abortus increases dmLT immunogenicity and improves protection against Escherichia coli heat-labile toxin (LT) oral challenge.

Lorena M Coria
Franco L Martinez
Laura A Bruno
Karina A Pasquevich
Juliana Cassataro

PMID: 32536545 PMCID: PMC7327514. DOI: 10.1016/j.vaccine.2020.05.039.

抄録

細菌感染による急性下痢症は、世界的に大きな健康問題となっています。腸毒性大腸菌（ETEC）は、幼児や低所得国への旅行者における下痢に関連した罹患率と死亡率の上位原因の一つです。現在、ETEC のワクチンは認可されていません。感染を防ぐには、細菌の侵入部位で免疫を誘導することが鍵となります。現在のETECワクチンへのアプローチには、抗原性と免疫賦活性の両方の特性を持つ、毒性の低い変異型大腸菌ヒートラビルトキシン（二重変異型ヒートラビルトキシン-dmLT-）が含まれています。U-Omp19は、免疫賦活作用を有するBrucella spp.由来のプロテアーゼ阻害剤であり、経口アジュバントとして使用されてきた。本研究では、U-Omp19をアジュバントとして、外交系マウスおよび近交系マウスを対象に、dmLTを含むETECに対する経口ワクチン製剤のアジュバントとして使用した。U-Omp19による抗原投与量の抑制効果を評価するために、3種類の異なる用量のdmLTを用いた3種類の免疫プロトコールを評価した。我々は、プライムブーストプロトコル（1～2回のブースト後）に続く中間用量のdmLTを用いて、U-Omp19の共投与により糞中の抗LT IgAが増加することを実証した。U-Omp19を用いた経口免疫化は、CD-1マウスおよびBALB/cマウスにおいてdmLTと共投与した場合、LTチャレンジに対する保護を誘導した。実際、dmLTを単独で投与した場合と比較して、dmLTとU-Omp19の単回経口投与後に抗LT IgGとIgAの活性が有意に増加しました。興味深いことに、dmLTとU-Omp19を接種したマウスの血清は、dmLT単独で免疫した群の血清と比較して、in vivoでの腸内炎症に対するLTの効果を有意に中和した。これらの結果は、経口ルートでdmLTの免疫原性を高めるU-Omp19のアジュバント能力を実証し、ETECに対する経口サブユニットワクチン製剤への使用を支持するものである。

Acute diarrhea disease caused by bacterial infections is a major global health problem. Enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) is one of the top causes of diarrhea-associated morbidity and mortality in young children and travelers to low-income countries. There are currently no licensed vaccines for ETEC. Induction of immunity at the site of entry of the bacteria is key to prevent infection. Current approaches to ETEC vaccines include a less toxic mutant form of E. coli heat-labile toxin (double-mutant heat-labile enterotoxin -dmLT-) with both antigenic and immunostimulatory properties. U-Omp19 is a protease inhibitor from Brucella spp. with immunostimulatory properties that has been used as oral adjuvant. In this work, we use U-Omp19 as adjuvant in an oral vaccine formulation against ETEC containing dmLT in outbred and inbred mice. To evaluate antigen dose sparing by U-Omp19 three different immunization protocols with three different doses of dmLT were evaluated. We demonstrated that U-Omp19 co-delivery increases anti-LT IgA in feces using a mid-dose of dmLT following a prime-boost protocol (after one or two boosts). Oral immunization with U-Omp19 induced protection against LT challenge when co-formulated with dmLT in CD-1 and BALB/c mice. Indeed, there was a significant increase in anti-LT IgG and IgA avidity after a single oral administration of dmLT plus U-Omp19 in comparison with dmLT delivered alone. Interestingly, sera from dmLT plus U-Omp19 vaccinated mice significantly neutralize LT effect on intestine inflammation in vivo compared with sera from the group immunized with dmLT alone. These results demonstrate the adjuvant capacity of U-Omp19 to increase dmLT immunogenicity by the oral route and support its use in an oral subunit vaccine formulation against ETEC.