神経細胞における求電子性レドックスシグナル伝達のペルサルファイド依存性制御

Persulfides-dependent regulation of electrophilic redox signaling in neural cells.

• Shingo Kasamatsu

抄録

意義:

レドックス恒常性は、神経系における求電子性物質（電着性物質）の産生、排泄、代謝を制御する複雑なシステムによって正確に調節されています。システイン過硫化物（CysSSH）のような反応性過硫化物種が細胞内で内因性に産生されていることが最初に報告されて以来、これらの反応性種はレドックス生物学の分野で非常に注目されてきました。最近の進歩親電性シグナル伝達は、主にストレス応答時に活性酸素種、一酸化窒素およびその誘導体から生成される内因性の電気泳動体と、食品中の化合物やメチル水銀などの環境汚染物質を含む外因性の電気泳動体によって制御されています。内因性に生成される多様な電気泳動体の中でも、8-ニトログアノシン3',5'-環状一リン酸（8-ニトロ-cGMP）はユニークな酸化還元特性を有しており、その生合成経路、シグナル伝達機構、細胞内での代謝などが解明されています。

SIGNIFICANCE: Redox homeostasis is precisely modulated by intricate systems that regulate production, elimination, and metabolism of electrophilic substances (electrophiles) in the nervous system. Since the first report of the endogenous production of reactive persulfide species in cells, such as cysteine persulfides (CysSSH), these reactive species have been a topic of extreme interest in the field of redox biology; persulfides/polysulfides possess unique chemical properties and are involved in multiple cellular functions. Recent Advances: Electrophilic signaling is mainly regulated by endogenous electrophiles that are generated from reactive oxygen species, nitric oxide, and their derivatives during stress responses, as well as by exogenous electrophiles, including compounds in foods and environmental pollutants, such as methylmercury. Among diverse electrophiles that are endogenously generated, 8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate (8-nitro-cGMP) possesses unique redox properties, of which the biosynthetic pathway, signaling mechanism, and metabolism in cells have been elucidated.

重大な問題:

内因性に産生されるCysSSHなどの過硫酸塩は、8-ニトロ-cGMPの代謝に重要な役割を果たしています。外因性の神経毒性物質であるメチル水銀に神経細胞を曝露すると、過硫化物依存性の8-ニトロ-cGMP代謝が阻害され、重度の神経変性を引き起こすことが知られている。

CRITICAL ISSUES: Persulfides, such as CysSSH, that are endogenously produced are critically involved in 8-nitro-cGMP metabolism. Exposure of neurons to the exogenous neurotoxicant, methylmercury, causes severe neurodegeneration via disruption of persulfide-dependent 8-nitro-cGMP metabolism.

今後の方向性:

過硫化物が生理的・病理学的に様々な細胞機能に関与していることが明らかになってきています。このような過硫化物に関わるレドックス生物学の新しい側面は、細胞研究、神経変性疾患の医学的・臨床的研究、その他の分野のフロンティアとなる可能性があります。8-ニトロ-cGMPを介した細胞内シグナル伝達とその過硫酸化物依存性代謝は、神経変性疾患をはじめとする多くの疾患に対する新たな治療薬の創製につながる可能性があります。

FUTURE DIRECTIONS: Accumulating evidence indicates that persulfides are involved in various cellular functions under physiological and pathological conditions. These new aspects of redox biology related to persulfides may be frontiers of cell research, medical and clinical investigations of neurodegenerative diseases, as well as other fields. 8-Nitro-cGMP-mediated signaling and its persulfide-dependent metabolism in cells could therefore be potential targets for drug development, which may lead to the discovery of new therapeutic agents for many diseases, including neurodegenerative diseases.