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最初のクラスのNHE-1阻害薬としてのリメポリド。製薬企業は、このような研究を行うためには、研究開発のために必要な情報を収集する必要があります
Rimeporide as a first- in-class NHE-1 inhibitor: Results of a phase Ib trial in young patients with Duchenne Muscular Dystrophy.
PMID: 32535224 DOI: 10.1016/j.phrs.2020.104999.
抄録
リメポリドは、最初のクラスのナトリウム/プロトン交換体1型阻害剤（NHE-1阻害剤）であり、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）患者を対象にEspeRare社が販売を開始した。歴史的に、NHE-1阻害薬は心臓治療介入のために開発されてきました。うっ血性心不全（CHF）とDMDにおける心筋症の病態生理学的メカニズムにはかなりの重複があり、NHE-1阻害薬はDMDにおける心臓機能障害に対する有望な薬理学的アプローチとなりうる。リメポライドの抗線維化作用と抗炎症作用を特徴づけるために、ジストロフィン欠損マウスを含む様々な動物モデルで広範な前臨床データが収集され、NHE-1阻害薬は、NHE-1アイソフォームがユビキタスであることから、DMDの心臓病や骨格系の病態を修飾する上で重要な役割を果たす可能性があることが示されている。我々は、DMD患者を対象としたRimeporideを用いた最初の研究をここに報告する。この試験は、4週間投与の非盲検第Ib相試験で、6～11歳のDMD患者20名が登録され、安全性、薬物動態（PK）、薬力学（PD）のバイオマーカーを含むアウトカムが得られました。リメポリドは全用量で安全性が高く、忍容性が良好であった。PK評価では、リメポリドは経口吸収がよく、最低用量から薬理学的濃度に達し、用量に応じて曝露量が直線的に増加し、反復投与では蓄積の証拠がないことが示された。探索的PDバイオマーカーは、4週間の投与で良好な効果を示し、主に心保護治療としてのDMD患者におけるリメポリドの治療可能性を支持し、更なる有効性試験の根拠となりました。
Rimeporide, a first-in-class sodium/proton exchanger Type 1 inhibitor (NHE-1 inhibitor) is repositioned by EspeRare for patients with Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). Historically, NHE-1 inhibitors were developed for cardiac therapeutic interventions. There is considerable overlap in the pathophysiological mechanisms in Congestive Heart Failure (CHF) and in cardiomyopathy in DMD, therefore NHE-1 inhibition could be a promising pharmacological approach to the cardiac dysfunctions observed in DMD. Extensive preclinical data was collected in various animal models including dystrophin-deficient (mdx) mice to characterise Rimeporide's anti-fibrotic and anti-inflammatory properties and there is evidence that NHE-1 inhibitors could play a significant role in modifying DMD cardiac and also skeletal pathologies, as the NHE-1 isoform is ubiquitous. We report here the first study with Rimeporide in DMD patients. This 4-week treatment, open label phase Ib, multiple oral ascending dose study, enrolled 20 ambulant boys with DMD (6-11 years), with outcomes including safety, pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) biomarkers. Rimeporide was safe and well-tolerated at all doses. PK evaluations showed that Rimeporide was well absorbed orally reaching pharmacological concentrations from the lowest dose, with exposure increasing linearly with dose and with no evidence of accumulation upon repeated dosing. Exploratory PD biomarkers showed positive effect upon a 4-week treatment, supporting its therapeutic potential in patients with DMD, primarily as a cardioprotective treatment, and provide rationale for further efficacy studies.
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