大動脈平滑筋における電圧依存性KチャネルとSERCAポンプの活性化を介したゲミグリプチンの血管拡張作用

The vasodilatory effect of gemigliptin via activation of voltage-dependent K channels and SERCA pumps in aortic smooth muscle.

• Hee Seok Jung
• Mi Seon Seo
• Jin Ryeol An
• Minji Kang
• Ryeon Heo
• Hongliang Li
• Won-Kyo Jung
• Il-Whan Choi
• Eun-Hee Cho
• Hongzoo Park
• Young Min Bae
• Won Sun Park

抄録

本研究では、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬であるゲミグリプチンの血管拡張作用とその作用機序について検討した。試験は、フェニルフリンをあらかじめ収縮させた大動脈リングを用いて行った。ゲミグリプチンは大動脈平滑筋の用量依存的な血管拡張を誘導した。作用機序を調べるために、いくつかの前処理群を用いた。大コンダクタンスCa活性化Kチャネル阻害剤であるパキシリン、ATP感受性Kチャネル阻害剤であるグライベンクラミド、内向き整流型Kチャネル阻害剤であるBaの前処理はゲミグリプチンの血管拡張作用に影響を与えなかったが、電圧依存性K（Kv）チャネル阻害剤である4-アミノピリジンの前処理はゲミグリプチンの血管拡張作用を効果的に減衰させた。また、サルコプラズマ/小胞体Ca-ATPase（SERCA）ポンプ阻害剤であるタプシガルギンとシクロピン酸の前処理は、ゲミグリプチンの血管拡張作用を有意に減少させた。アデニルシクラーゼ阻害剤SQ 22536、PKA阻害剤KT 5720、グアニルシクラーゼ阻害剤ODQ、PKG阻害剤KT 5823を含むcAMP/PKA関連またはcGMP/PKG関連のシグナル伝達経路阻害剤はゲミグリプチンの血管拡張作用を変化させなかった。同様に、内皮を除去し、一酸化窒素（NO）合成酵素阻害剤（L-NAME）または小・中間伝導性Ca活性化Kチャネル（それぞれアパミンおよびTRAM-34）で前処理しても、ゲミグリプチンの効果は変化しなかった。以上の結果から、ゲミグリプチンは、cAMP/PKA関連またはcGMP/PKG関連のシグナル伝達経路や内皮とは無関係に、KvチャネルやSERCAポンプの活性化を介して血管拡張を誘導していることが示唆された。したがって、ゲミグリプチンを低血圧や糖尿病患者に処方する際には注意が必要である。

This study investigated the vasodilatory effects and acting mechanism of gemigliptin, a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor. Tests were conducted in aortic rings pre-contracted with phenylephrine. Gemigliptin induced dose-dependent vasodilation of the aortic smooth muscle. Several pre-treatment groups were used to investigate the mechanism of action. While pre-treatment with paxilline, a large-conductance Ca-activated K channel inhibitor, glibenclamide, an ATP-sensitive K channel inhibitor, and Ba, an inwardly rectifying K channel inhibitor, had no impact on the vasodilatory effect of gemigliptin, pre-treatment with 4-aminopyridine, a voltage-dependent K (Kv) channel inhibitor, effectively attenuated the vasodilatory action of gemigliptin. In addition, pre-treatment with sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca-ATPase (SERCA) pump inhibitors thapsigargin and cyclopiazonic acid significantly reduced the vasodilatory effect of gemigliptin. cAMP/PKA-related or cGMP/PKG-related signaling pathway inhibitors, including adenylyl cyclase inhibitor SQ 22536, PKA inhibitor KT 5720, guanylyl cyclase inhibitor ODQ, and PKG inhibitor KT 5823 did not alter the vasodilatory effect of gemigliptin. Similarly, elimination of the endothelium and pre-treatment with a nitric oxide (NO) synthase inhibitor (L-NAME) or small- and intermediate-conductance Ca-activated K channels (apamin and TRAM-34, respectively) did not change the gemigliptin effect. These findings suggested that gemigliptin induces vasodilation through the activation of Kv channels and SERCA pumps independent of cAMP/PKA-related or cGMP/PKG-related signaling pathways and the endothelium. Therefore, caution is required when prescribing gemigliptin to the patients with hypotension and diabetes.

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