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生分解性ビヒクルからの歯原性エキソソームの制御された放出は、新しいバイオミメティック歯髄キャッピング療法として象牙質形成を媒介しています
Controlled release of odontogenic exosomes from a biodegradable vehicle mediates dentinogenesis as a novel biomimetic pulp capping therapy.
PMID: 32534011 DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.06.006.
抄録
ミネラル化されたエナメル質と象牙質は、奥歯の細胞、血管、神経を豊富に含む重要な組織である歯髄を保護します。虫歯を治療しないまま放置すると、歯髄が露出してしまい、細菌が容易に侵入して歯髄内や全身に重篤な感染症を引き起こしてしまいます。自然な歯列を維持し、歯髄感染を防ぐためには、歯髄室を密閉するために、侵襲後の保護象牙質ブリッジの形成を刺激する歯科材料が必要である。これまでに水酸化カルシウムペースト、ミネラル三酸化物骨材、グラスアイオノマーレジンなどの歯科材料が使用されてきたが、その結果はまちまちであった。ここでは、エクソソソームの細胞細胞間コミュニケーション特性を利用して、歯髄の内因性幹細胞をリクルートすることで、歯髄界面での治療的制御されたデリバリーを可能にする扱いやすいデリバリービヒクルを介して、歯髄の内因性幹細胞をリクルートすることで、反応性象牙質ブリッジの形成を触媒するために、ミネラル化初代ヒト歯髄幹細胞（hDPSCs）と不死化マウス歯髄芽細胞株（MDPC-23）の両方に由来する細胞外小胞を開発しました。また、hDPSCとMDPCの両方に由来するエクソソームは、インビトロで歯肉形成遺伝子の発現を増加させ、ミネラル化を増加させた。我々はトリブロック共重合体からなる両親媒性の合成高分子ビヒクルを設計した。このビヒクルは、高分子の自己組織化によってエクソソームをカプセル化し、最大8～12週間の放出を通してその生物学的完全性を維持する。歯原性エキソソームの制御された放出は、6週間後のラット臼歯部肺ポトミーモデルにおいて、ガラスイオノマーセメント単独よりも優れた修復性象牙質ブリッジの形成をもたらした。我々は、細胞由来のエクソソームをカプセル化し、ドナー細胞の生理的特性を反映した有利な特性を維持したまま制御して放出するためのプラットフォームを開発した。このプラットフォームは、インビトロおよびインビボで設計された歯質形成軌道に向かって下流のレシピエント細胞を調節するために使用されます。さらに、不死化細胞株の有用性を実証し、種を超えた有効性を持つエクソソームを高収量で生産することができました。
Mineralized enamel and dentin provide protection to the dental pulp, which is vital tissue rich with cells, vasculature, and nerves in the inner tooth. Dental caries left untreated threaten exposure of the dental pulp, providing facile access for bacteria to cause severe infection both in the pulp and systemically. Dental materials which stimulate the formation of a protective dentin bridge after insult are necessary to seal the pulp chamber in an effort to maintain natural dentition and prevent pulpal infection. Dental materials to date including calcium hydroxide paste, mineral trioxide aggregate, and glass ionomer resin, are used with mixed results. Herein we exploited the cell-cell communicative properties of exosomes, extracellular vesicles derived from both mineralizing primary human dental pulp stem cells (hDPSCs) and an immortalized murine odontoblast cell line (MDPC-23), to catalyze the formation of a reactionary dentin bridge by recruiting endogenous stem cells of the dental pulp, through an easy-to-handle delivery vehicle which allows for their therapeutic controlled delivery at the pulp interface. Exosomes derived from both hDPSCs and MDPCs upregulated odontogenic gene expression and increased mineralization in vitro. We designed an amphiphilic synthetic polymeric vehicle from a triblock copolymer which encapsulates exosomes by polymeric self-assembly and maintains their biologic integrity throughout release up to 8-12 weeks. The controlled release of odontogenic exosomes resulted in a reparative dentin bridge formation, superior to glass-ionomer cement alone in vivo, in a rat molar pulpotomy model after six weeks. We have developed a platform for the encapsulation and controlled, tunable release of cell-derived exosomes, which maintains their advantageous physiologic properties reflective of the donor cells. This platform is used to modulate downstream recipient cells towards a designed dentinogenic trajectory in vitro and in vivo. Additionally, we have demonstrated the utility of an immortalized cell line to produce a high yield of exosomes with cross-species efficacy.
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