中等度薬剤耐性Y株（DTU TcII）に対する2種類の5-ニトロインダゾール誘導体の活性プロファイル：および研究

Activity profile of two 5-nitroindazole derivatives over the moderately drug-resistant Y strain (DTU TcII): and studies.

• Cristina Fonseca-Berzal
• Cristiane França da Silva
• Denise da Gama Jaen Batista
• Gabriel Melo de Oliveira
• José Cumella
• Marcos Meuser Batista
• Raiza Brandão Peres
• Aline Silva da Gama Nefertiti
• José A Escario
• Alicia Gómez-Barrio
• Vicente J Arán
• Maria de Nazaré Correia Soeiro

抄録

これまでの研究で、有望な抗チャガ性プロトタイプとして、いくつかの5-ニトロインダゾール誘導体のファミリーを同定してきた。その中でも、1-(2-アミノエチル)-2-ベンジル-5-ニトロ-1,2-ジヒドロ-3H-インダゾール-3-オン（塩酸塩）および1-(2-アセトキシエチル)-2-ベンジル-5-ニトロ-1,2-ジヒドロ-3H-インダゾール-3-オン（化合物16および24）は、最近、薬剤感受性トリパノソーマ・クルジCL株（DTU TcVI）に対してin vitroで優れた活性を示しました。ここでは、これらの誘導体の中等度薬剤耐性Y株（DTU TcII）に対する活性をin vitroおよびin vivoで検討した。その結果、エピマスティゴートに対して0.49（16）および5.75μm（24）のIC50値、細胞内アマスティゴートに対して0.41（16）および1.17μm（24）のIC50値を示し、複製型に対する活性が確認されました。これらの結果は、心臓細胞に対する毒性の欠如によって支持され、ベンズニダゾール（BZ）よりも優れた選択性をもたらした。そうでなければ、寄生虫の非複製型、すなわち血流トリポマスティゴートに対してインビトロではBZほどの活性を示さなかった。インビボでは、急性毒性アッセイは、マウスに投与した場合に毒性イベントがないことを明らかにした。さらに、さまざまな治療法は、T. cruzi Y急性感染マウスの寄生虫血症を減少させる能力を指摘しており、単剤療法ではピーク日の減少率は最大60％に達し（16）、16および24をBZと併用投与した場合には79.24％および91.11％に達しました。これらの併用療法は死亡率にもプラスの影響を与え、未治療動物の累積死亡率は100％であったが、それぞれ83.33％および66.67％の生存率を示した。これらの結果は、5-ニトロインダゾール足場がシャーガス病治療に応用可能な新薬開発のためのプロトタイプであることを確認し、参照薬との併用が可能であることを示している。

In previous studies, we have identified several families of 5-nitroindazole derivatives as promising antichagasic prototypes. Among them, 1-(2-aminoethyl)-2-benzyl-5-nitro-1,2-dihydro-3H-indazol-3-one, (hydrochloride) and 1-(2-acetoxyethyl)-2-benzyl-5-nitro-1,2-dihydro-3H-indazol-3-one (compounds 16 and 24, respectively) have recently shown outstanding activity in vitro over the drug-sensitive Trypanosoma cruzi CL strain (DTU TcVI). Here, we explored the activity of these derivatives against the moderately drug-resistant Y strain (DTU TcII), in vitro and in vivo. The outcomes confirmed their activity over replicative forms, showing IC50 values of 0.49 (16) and 5.75 μm (24) towards epimastigotes, 0.41 (16) and 1.17 μm (24) against intracellular amastigotes. These results, supported by the lack of toxicity on cardiac cells, led to better selectivities than benznidazole (BZ). Otherwise, they were not as active as BZ in vitro against the non-replicative form of the parasite, i.e. bloodstream trypomastigotes. In vivo, acute toxicity assays revealed the absence of toxic events when administered to mice. Moreover, different therapeutic schemes pointed to their capability for decreasing the parasitaemia of T. cruzi Y acute infected mice, reaching up to 60% of reduction at the peak day as monotherapy (16), 79.24 and 91.11% when 16 and 24 were co-administered with BZ. These combined therapies had also a positive impact over the mortality, yielding survivals of 83.33 and 66.67%, respectively, while untreated animals reached a cumulative mortality of 100%. These findings confirm the 5-nitroindazole scaffold as a putative prototype for developing novel drugs potentially applicable to the treatment of Chagas disease and introduce their suitability to act in combination with the reference drug.