JAK/STAT経路の阻害は、高炎症下でのデキサメタゾン誘発アポトーシスにCD8 T細胞を感作する

JAK/STAT pathway inhibition sensitizes CD8 T cells to dexamethasone-induced apoptosis in hyperinflammation.

• Lauren Meyer
• Katherine C Verbist
• Sabrin Albeituni
• Brooks P Scull
• Rachel Bassett
• Alexa N Stroh
• Heather Tillman
• Carl E Allen
• Michelle Hermiston
• Kim E Nichols

抄録

サイトカインストーム症候群（CSS）は、臓器障害や死につながる過剰な免疫系の活性化によって特徴づけられる重度の高炎症状態である。血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は、しばしば細胞毒性の遺伝的欠陥を伴う疾患であり、5年生存率は60％に過ぎない典型的なCSSである。HLHの最前線の治療は、グルココルチコイドデキサメタゾン（DEX）と化学療法剤エトポシドである。しかし、多くの患者はこの治療に難治性であったり、初期反応後に再発したりします。特に、HLHで上昇する多くのサイトカインはJAK/STAT経路を活性化し、JAK1/2阻害剤であるruxolitinib（RUX）は、マウスHLHモデルおよび難治性疾患のヒトにおいて有効性を示しています。我々 は最近、サイトカイン誘導 JAK/STAT シグナルが T 細胞急性リンパ芽球性白血病 (T-ALL) 細胞における DEX 抵抗性を媒介し、これは効果的に RUX によって逆転させることができることを報告しました。これらの知見に基づいて、我々は、サイトカイン媒介のJAK/STATシグナル伝達が同様にHLHのDEX抵抗性に貢献する可能性があると仮定し、そのRUX治療は、この現象を克服するだろう。ex vivoアッセイ、HLHのマウスモデル、および一次患者のサンプルを使用して、我々は、HLHの高サイトカイン血症は、相対的なDEX抵抗性につながるCD8 T細胞のアポトーシスの可能性を低減することを示しています。RUXに曝露すると、このアポトーシス能は回復し、それによってCD8 T細胞はin vitroでDEX誘発アポトーシスに感作され、in vivoでは組織免疫病理学とHLH疾患の症状を有意に減少させます。本研究で得られた知見は、DEXとRUXを併用することでDEXのリンパ毒性効果を高め、HLHと関連するCSS患者の転帰を改善することができるという根拠を提供するものである。

Cytokine storm syndromes (CSS) are severe hyperinflammatory conditions characterized by excessive immune system activation leading to organ damage and death. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), a disease often associated with inherited defects in cell-mediated cytotoxicity, serves as a prototypical CSS for which the five-year survival is only 60%. Frontline therapy for HLH consists of the glucocorticoid dexamethasone (DEX) and the chemotherapeutic agent etoposide. Many patients, however, are refractory to this treatment or relapse after an initial response. Notably, many cytokines that are elevated in HLH activate the JAK/STAT pathway, and the JAK1/2 inhibitor ruxolitinib (RUX) has shown efficacy in murine HLH models and humans with refractory disease. We recently reported that cytokine-induced JAK/STAT signaling mediates DEX resistance in T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cells, and that this could be effectively reversed by RUX. Based on these findings, we hypothesized that cytokine-mediated JAK/STAT signaling might similarly contribute to DEX resistance in HLH and that RUX treatment would overcome this phenomenon. Using ex vivo assays, a murine model of HLH, and primary patient samples, we demonstrate that the hypercytokinemia of HLH reduces the apoptotic potential of CD8 T cells leading to relative DEX resistance. Upon exposure to RUX, this apoptotic potential is restored, thereby sensitizing CD8 T cells to DEX-induced apoptosis in vitro and significantly reducing tissue immunopathology and HLH disease manifestations in vivo. Our findings provide rationale for combining DEX and RUX to enhance the lymphotoxic effects of DEX and thus improve the outcomes for patients with HLH and related CSS.

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