テイサックス病におけるβ-ヘキソサミニダーゼAの疾患関連変異の影響の解析

analysis of the effects of disease-associated mutations of β-hexosaminidase A in Tay-Sachs disease.

• Mohammad Ihsan Fazal
• Rafal Kacprzyk
• David J Timson

抄録

テイサックス病（TSD）は、b-ヘキソサミニダーゼA（Hex A）の欠乏症であり、まれではあるが衰弱性の遺伝性代謝障害である。症状には広範な神経変性が含まれ、しばしば乳児期に死亡することがあります。我々は、この疾患に関連する42のヘキソサミニダーゼAバリアントの研究を報告する。発症年齢によって、乳児期（=28）、若年期（=9）、成人期（=5）の3つのグループに分けた。タンパク質の安定性、凝集能、および残基の保存性の程度を、さまざまなツールを用いて予測した。これらの特性と TSD の発症年齢との関係を調査した。タンパク質の安定性と疾患の重症度、またはタンパク質の凝集性と疾患の重症度との間には有意な関係はなかった。乳児期の TSD は、疾患に関連しない変異体よりも有意に高い平均保存スコアを有していた。これは、若年性および成人 TSD のいずれにも見られなかった。この研究により、残基保存の程度が乳児期の TSD の予測因子となる可能性があることが明らかになった。これらの保存度の高い残基が、タンパク質のリソソームへの輸送に関与している可能性がある。さらに、遺伝性代謝疾患に関与するタンパク質の解析プロセスを自動化するためのソフトウェアツールを開発し、検証した。今後は、TSD重症度のインシリコ予測モデルを構築するために、保存された残基の機能を明らかにするための研究を進めていきます。

Tay-Sachs disease (TSD), a deficiency of b-hexosaminidase A (Hex A), is a rare but debilitating hereditary metabolic disorder. Symptoms include extensive neurodegeneration and often result in death in infancy. We report an study of 42 Hex A variants associated with the disease. Variants were separated into three groups according to the age of onset: infantile (=28), juvenile (=9) and adult (=5). Protein stability, aggregation potential and the degree of conservation of residues were predicted using a range of tools. We explored the relationship between these properties and the age of onset of TSD. There was no significant relationship between proteinstability and disease severity or between protein aggregation and disease severity. Infantile TSD had a significantly higher mean conservation score than nondisease associated variants. This was not seen in either juvenile or adult TSD. This study has established that the degree of residue conservation may be predictive of infantile TSD. It is possible that these more highly conserved residues are involved in trafficking of the protein to the lysosome. In addition, we developed and validated software tools to automate the process of analysis of proteins involved in inherited metabolic diseases. Further work is required to identify the function of well-conserved residues to establish an in silico predictive model of TSD severity.