ゾレドロン酸は、白血病MLL-AF9形質転換造血細胞の増殖を抑制します

Zoledronic acid inhibits the growth of leukemic MLL-AF9 transformed hematopoietic cells.

• Emanuela Chiarella
• Bruna Codispoti
• Annamaria Aloisio
• Emanuela G Cosentino
• Stefania Scicchitano
• Ylenia Montalcini
• Daniela Lico
• Giovanni Morrone
• Maria Mesuraca
• Heather M Bond

抄録

臍帯血由来の造血器CD34細胞を、発がん性融合タンパク質をもたらすMLL-AF9転座で形質転換した白血病モデルを、ゾレドロン酸に対する感受性を評価するために使用しています。これらの細胞は実質的に不死化されており、骨髄系由来である。増殖、クローニング、間質細胞の共培養を行った結果、MLL-AF9細胞は正常な造血器CD34細胞やMS-5間質細胞よりもゾレドロン酸に対してかなり感受性が高いことが示されました。また、MLL-AF9細胞は、3次元コロニーとして培養した場合には、懸濁液を用いた培養に比べて、細胞と細胞の接触を必要とするため、顕著にゾレドロン酸による阻害効果が高かった。このことは、ファルネシル二リン酸合成酵素を阻害するゾレドロン酸の作用機序と一致しており、GTPaseのプレニル化が阻害されることで、細胞間接触のために膜内での役割が損なわれることが示唆された。ゾレドロン酸は、MLL-AF9白血病幹細胞が造血ニッチから出現する前に、MLL-AF9白血病幹細胞を標的とすることを提案することができ、ゾレドロン酸が隔離されている骨破骨細胞に近接していることから、抗白血病作用をもたらすのに十分なレベルになると予測されます。

A leukemic model produced by transducing Cord Blood derived-hematopoietic CD34 cells with the MLL-AF9 translocation resulting in the oncogenic fusion protein, is used to assess for sensitivity to Zoledronic acid. These cells are practically immortalized and are of myeloid origin. Proliferation, clonogenic and stromal co-culture assays showed that the MLL-AF9 cells were considerably more sensitive to Zoledronic acid than normal hematopoietic CD34 cells or MS-5 stromal cells. The MLL-AF9 cells were notably more inhibited by Zoledronic acid when cultured as colonies in 3 dimensions, requiring cell-cell contacts compared to suspension expansion cultures. This is coherent with the mechanism of action of Zoledronic acid inhibiting farnesyl diphosphate synthase which results in a block in prenylation of GTPases such that their role in the membrane is compromised for cell-cell contacts. Zoledronic acid can be proposed to target the MLL-AF9 leukemic stem cells before they emerge from the hematopoietic niche, which being in proximity to bone osteoclasts where Zoledronic acid is sequestered can be predicted to result in sufficient levels to result in an anti-leukemic action.

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