酸素によるヘモグロビンS繊維形成のアロステリック制御と鎌状赤血球病の病態との関係

Allosteric control of hemoglobin S fiber formation by oxygen and its relation to the pathophysiology of sickle cell disease.

• Eric R Henry
• Troy Cellmer
• Emily B Dunkelberger
• Belhu Metaferia
• James Hofrichter
• Quan Li
• David Ostrowski
• Rodolfo Ghirlando
• John M Louis
• Stéphane Moutereau
• Frédéric Galactéros
• Swee Lay Thein
• Pablo Bartolucci
• William A Eaton

抄録

鎌状赤血球症の病態は、組織内での脱酸素時に異常なヘモグロビンSが重合して赤血球内に線維を形成し、その線維が変形して循環を閉塞させることによって引き起こされる。現在、重合性のT第四級構造から非重合性のR第四級構造へと第四級平衡を異性的にシフトさせる薬剤が開発されている。ここでは、Monod, Wyman, and Changeuxの古典的な第4次2状態アロステリックモデルを最も単純に拡張し、第3次構造変化を含むようにすることで、より良い定量的な記述を提供する方法を示すことによって、平衡における繊維形成のアロステリック制御についての理解を更新した。我々はまた、繊維形成が生体内で平衡にある場合は、ほとんどの組織の細胞の大部分は、それが非重合胎児ヘモグロビンが出生後約1 yで成人ヘモグロビンSに置き換えられていると病気が生存可能であろうとは考えにくいことを示す、繊維が含まれているであろうことを示しています。繊維形成前の遅延時間と過飽和の間に最近発見された普遍的な関係に基づいて、病気の時間の計算は、in vivoの繊維形成は非常に遠い平衡からであることを示しています。我々の分析は、遅延時間が、繊維が形成される前に大部分の細胞が組織の小血管から脱出することを可能にするため、患者が生存していることを示している。細胞内ヘモグロビン組成に対する遅延期間の持続時間の巨大な感度はまた、鎌形質、ヘテロ接合状態、および胎児ヘモグロビンの汎発性遺伝性持続を伴うヘモグロビンＳの複合ヘテロ接合状態の両方が比較的良性の状態である理由を説明している。

The pathology of sickle cell disease is caused by polymerization of the abnormal hemoglobin S upon deoxygenation in the tissues to form fibers in red cells, causing them to deform and occlude the circulation. Drugs that allosterically shift the quaternary equilibrium from the polymerizing T quaternary structure to the nonpolymerizing R quaternary structure are now being developed. Here we update our understanding on the allosteric control of fiber formation at equilibrium by showing how the simplest extension of the classic quaternary two-state allosteric model of Monod, Wyman, and Changeux to include tertiary conformational changes provides a better quantitative description. We also show that if fiber formation is at equilibrium in vivo, the vast majority of cells in most tissues would contain fibers, indicating that it is unlikely that the disease would be survivable once the nonpolymerizing fetal hemoglobin has been replaced by adult hemoglobin S at about 1 y after birth. Calculations of sickling times, based on a recently discovered universal relation between the delay time prior to fiber formation and supersaturation, show that in vivo fiber formation is very far from equilibrium. Our analysis indicates that patients survive because the delay period allows the majority of cells to escape the small vessels of the tissues before fibers form. The enormous sensitivity of the duration of the delay period to intracellular hemoglobin composition also explains why sickle trait, the heterozygous condition, and the compound heterozygous condition of hemoglobin S with pancellular hereditary persistence of fetal hemoglobin are both relatively benign conditions.

Copyright © 2020 the Author(s). Published by PNAS.