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ロッド特異的なDHDDSアブレーションによって引き起こされる網膜変性は、タンパク質のN-グリコシル化の同時阻害なしに発生します
Retinal Degeneration Caused by Rod-Specific Dhdds Ablation Occurs without Concomitant Inhibition of Protein N-Glycosylation.
PMID: 32526701 PMCID: PMC7287266. DOI: 10.1016/j.isci.2020.101198.
抄録
デヒドロトリチル二リン酸合成酵素（DHDDS）は、ドリコール合成のコミットされたステップを触媒する。DHDDSの劣性突然変異は網膜色素変性症（RP59）を引き起こし、失明の原因となる。杆体光受容体特異的にDHDDSをアブレーションすると、ドリクロール依存性タンパク質のN-グリコシル化が低下し、網膜変性を引き起こすのではないかと考えた。Dhddsマウスは、桿体特異的Creリコンビナーゼ発現マウス（Rho-iCre75）と交配し、桿体特異的Dhddsノックアウトマウス（Dhdds iCre）を作製した。Dhdds iCreマウスの網膜をインビボで形態学的・電気生理学的に評価したところ、出生後4週目には軽度の網膜機能障害が認められたが、その後急速に光受容体が変性し、6週目にはほぼ完全に杆体と錐体が消失した。また、Dhdds iCreマウスでは、PN4週目までに網膜のドリコロールレベルが対照マウスと比較して著しく低下したが、Dhdds iCreマウスではオプシン（主要な杆体特異的糖タンパク質）を含む網膜タンパク質のN-グリコシル化が持続していた。これらの知見は、RP59は先天性の糖化障害であるという従来の機序論的見解を覆すものであった。
Dehydrodolichyl diphosphate synthase (DHDDS) catalyzes the committed step in dolichol synthesis. Recessive mutations in DHDDS cause retinitis pigmentosa (RP59), resulting in blindness. We hypothesized that rod photoreceptor-specific ablation of Dhdds would cause retinal degeneration due to diminished dolichol-dependent protein N-glycosylation. Dhdds mice were crossed with rod-specific Cre recombinase-expressing (Rho-iCre75) mice to generate rod-specific Dhdds knockout mice (Dhdds iCre). In vivo morphological and electrophysiological evaluation of Dhdds iCre retinas revealed mild retinal dysfunction at postnatal (PN) 4 weeks, compared with age-matched controls; however, rapid photoreceptor degeneration ensued, resulting in almost complete loss of rods and cones by PN 6 weeks. Retina dolichol levels were markedly decreased by PN 4 weeks in Dhdds iCre mice, relative to controls; despite this, N-glycosylation of retinal proteins, including opsin (the dominant rod-specific glycoprotein), persisted in Dhdds iCre mice. These findings challenge the conventional mechanistic view of RP59 as a congenital disorder of glycosylation.
Published by Elsevier Inc.