ビタミンA欠乏は、バルプロ酸誘発ラット自閉症モデルにおいて、自閉症様行動と腸神経系の異常を悪化させる

Vitamin A deficiency exacerbates autism-like behaviors and abnormalities of the enteric nervous system in a valproic acid-induced rat model of autism.

• Boli Cheng
• Jiang Zhu
• Ting Yang
• Si Wang
• Huan Liu
• Qionghui Wu
• Xinhui Zhang
• Jie Chen
• Tingyu Li

抄録

自閉症スペクトラム障害（ASD）の症状は非常に異質である。ASDを持つ多くの個人が消化器（GI）の併存疾患を持っているため、GIの問題を持つASDはASDのサブタイプと考えられています。ビタミンA（VA）は中枢神経系と末梢神経系の両方の発達に重要な役割を果たしている。しかし，VA 欠乏症（VAD）と GI 併存問題を伴う ASD との関係はまだ明らかにされていない．我々は、バルプロ酸誘発自閉症モデルをもとに、VAレベルの異なるラットモデルを確立した。その結果、妊娠VADを有する自閉症モデルラットでは、VA正常（VAN）の自閉症モデルラットと比較して、より重度の自閉症様行動、GI通過時間の増加、腸神経系（ENS）の障害が認められた。また、VADの自閉症モデルラットのレチノイン酸受容体α（RARα）およびRetの発現量は、VANの自閉症モデルラットと比較して減少していた。また、自閉症モデルラットにVAを投与することで、自閉症様行動やGI運動障害、ENSの障害が効果的に改善されることが明らかになった。クロマチン免疫沈降の結果、RARaはRet遺伝子のプロモーター領域に結合し、Retシグナル伝達経路を制御することが示唆された。我々は、自閉症のVADが脳とENSの両方に障害をもたらす可能性があると推測している。VADは、ASDに関連する危険因子に感受性が高くなり、GIの合併症を伴うASDのサブタイプを悪化させる因子である可能性がある。

The manifestations of autism spectrum disorder (ASD) are highly heterogeneous. As many individuals with ASD have gastrointestinal (GI) comorbidities, ASD with GI problems is considered to be a subtype of ASD. Vitamin A (VA) plays an important role in the development of both the central and peripheral nervous system. However, the relationship between VA deficiency (VAD) and ASD with GI comorbidities is still unclear. We established rat models with different VA levels based on the valproic acid-induced autism model. Compared to autism model rats with VA normal (VAN), autism model rats with gestational VAD showed more severe autism-like behavior, increased GI transit time, and impairment of the enteric nervous system (ENS). Besides, the expression levels of retinoic acid receptor α (RARα) and Ret in autism model rats with VAD were decreased compared with those in rats with VAN. Supplementation with VA was found to effectively ameliorate autism-like behaviors and impairments of GI motility and the ENS in autism model rats with VAD. Chromatin immunoprecipitation results suggested that RARa can bind to the promoter region of the Ret gene and regulate the Ret signaling pathway. We speculate that VAD in autism might lead to impairments of both the brain and ENS. VAD might be a factor that causes individuals to be more susceptible to ASD-related risk factors and aggravates a subtype of ASD with GI comorbidities.

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