トラマドール曝露は、PC12細胞とラットの線条体において、アポトーシス、炎症、オートファジーを増加させた：in vitro-in vivoアプローチ

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J. Chem. Neuroanat..2020 Jun;109:101820. S0891-0618(20)30089-2. doi: 10.1016/j.jchemneu.2020.101820.Epub 2020-06-08.

トラマドール曝露は、PC12細胞とラットの線条体において、アポトーシス、炎症、オートファジーを増加させた：in vitro-in vivoアプローチ

Tramadol exposure upregulated apoptosis, inflammation and autophagy in PC12 cells and rat's striatum: An in vitro- in vivo approach.

Reza Soltani
Mahdi Eskandarian Boroujeni
Fakhroddin Aghajanpour
Aysan Khatmi
Samira Ezi
Seyed Hamidreza Mirbehbahani
Mohammad-Amin Abdollahifar
Mohamadhosein Akhlaghpasand
Abbas Aliaghaei
Mohammad-Hasan Heidari

PMID: 32526246 DOI: 10.1016/j.jchemneu.2020.101820.

抄録

目的と背景:

トラマドールはコデインの合成アナログであり、主に軽度から中等度の痛みの緩和に処方される。トラマドールは情緒不安定や不安を含むいくつかの副作用がある。本研究では、in vitroではPC-12細胞におけるオートファジー遺伝子とアポトーシス遺伝子の発現変化、in vivoではトラマドールの慢性曝露下での線条体の構造的・機能的変化に着目した。

AIM AND BACKGROUND: Tramadol is a synthetic analogue of codeine, mostly prescribed for the alleviation of mild to moderate pains. It bears several side effects including emotional instability and anxiety. In this study, we focused on the alteration in expression of autophagic and apoptotic genes in PC-12 cells for our in vitro and structural and functional changes of striatum for our in vivo under chronic exposure of tramadol.

方法:

インビトロ側では、PC12細胞をトラマドール（50μM）に曝露し、アポトーシス遺伝子およびオートファジー遺伝子の発現を測定した。並行して、インビボ側については、ラットを毎日50mg/kgの用量でトラマドールを3週間投与した。運動協調、筋電図、病理組織学、遺伝子発現を行った。

METHODS: For in vitro side of the study, PC12 cells were exposed to tramadol (50 μM) and expression of apoptosis and autophagy genes were determined. In parallel, rats were daily treated with tramadol at doses of 50 mg/kg for three weeks for the in vivo side. Motor coordination, EMG, histopathology and gene expression were done.

結果:

我々のin vitroでの知見は、トラマドールがPC12細胞のアポトーシスとオートファジー遺伝子の発現を増加させることを明らかにした。さらに、我々のin vivoの結果は、トラマドールがラットの線条体の萎縮を誘発しただけでなく、線条体の神経細胞死とともに微小膠原病を誘発したことを明らかにした。また、トラマドールは運動協調性と筋活動を低下させた。

RESULTS: Our in vitro findings revealed that tramadol increased expression of apoptosis and autophagy genes in PC12 cells. Moreover, our in vivo results disclosed that tramadol not only provoked atrophy of rats' striatum, but also triggered microgliosis along with neuronal death in the striatum. Tramadol also reduced motor coordination and muscular activity.

結論:

以上の結果から、トラマドールはアポトーシスとオートファジーを介してPC12細胞に神経毒性を誘導し、線条体では主に神経炎症反応とアポトーシス反応の活性化を介して神経毒性を誘導することが示された。

CONCLUSION: Altogether, our data indicated that tramadol induced neurotoxicity in the PC12 cells via apoptosis and autophagy and in striatum chiefly through activation of neuroinflammatory and apoptotic responses.