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アネキシンA5は脈絡叢のアミロイドβ誘導毒性を防ぐ：アルツハイマー病への示唆
Annexin A5 prevents amyloid-β-induced toxicity in choroid plexus: implication for Alzheimer's disease.
PMID: 32523019 PMCID: PMC7286910. DOI: 10.1038/s41598-020-66177-5.
抄録
アルツハイマー病（AD）では、アミロイドβ（Aβ）の沈着が脈絡膜叢（血液-脳脊髄液（CSF）バリアを形成する脳の特殊構造）の障害を引き起こす可能性がある。私たちは以前、AD患者の脈絡膜叢を対象とした大量プロテオミクスベースの研究を行ったところ、健常者と比較していくつかの異なる制御されたタンパク質を発見しました。これらのタンパク質の一つであるアネキシンA5は、神経細胞培養においてAβ誘導細胞毒性を阻害することが明らかにされています。ここでは、脈絡膜叢のAβ毒性に対するアネキシンA5の影響を調べました。軽度認知障害（MCI）およびAD患者の脈絡叢組織サンプルとCSFを用いて、対照者と比較してAβ蓄積、細胞死、アネキシンA5レベルを解析した。ラットからの脈絡叢細胞培養は、Aβ誘導細胞毒性に対するアネキシンA5の効果を分析するために使用されました。ADの脈絡膜叢では、病期が高くなるにつれて、アネキシンA5のレベルが漸進的に低下し、Aβの蓄積と細胞死が漸進的に増加した。一方、患者のCSF中のアネキシンA5レベルは、病期が重症化するにつれて徐々に上昇していることが確認された。脈絡叢初代培養物において、Aβ投与は内因性のアネキシンA5レベルを時間経過に依存して減少させ、同時に細胞外培地中のアネキシンA5レベルを増加させた。脈絡叢細胞培養物にアネキシンA5を添加すると、Aβによって誘発されたオートファジーフラックスとアポトーシスの障害がカルシウムに依存した方法で回復した。我々は、アネキシンA5が脈絡叢において保護的な役割を果たし、この保護はAβが病気の進行に伴って蓄積することで失われていくことを提案する。そうなると、さらなる毒性の侮辱からの脳の保護が危うくなります。
In Alzheimer's disease (AD) amyloid-β (Aβ) deposits may cause impairments in choroid plexus, a specialised brain structure which forms the blood-cerebrospinal fluid (CSF) barrier. We previously carried out a mass proteomic-based study in choroid plexus from AD patients and we found several differentially regulated proteins compared with healthy subjects. One of these proteins, annexin A5, was previously demonstrated implicated in blocking Aβ-induced cytotoxicity in neuronal cell cultures. Here, we investigated the effects of annexin A5 on Aβ toxicity in choroid plexus. We used choroid plexus tissue samples and CSF from mild cognitive impairment (MCI) and AD patients to analyse Aβ accumulation, cell death and annexin A5 levels compared with control subjects. Choroid plexus cell cultures from rats were used to analyse annexin A5 effects on Aβ-induced cytotoxicity. AD choroid plexus exhibited progressive reduction of annexin A5 levels along with progressive increased Aβ accumulation and cell death as disease stage was higher. On the other hand, annexin A5 levels in CSF from patients were found progressively increased as the disease stage increased in severity. In choroid plexus primary cultures, Aβ administration reduced endogenous annexin A5 levels in a time-course dependent manner and simultaneously increased annexin A5 levels in extracellular medium. Annexin A5 addition to choroid plexus cell cultures restored the Aβ-induced impairments on autophagy flux and apoptosis in a calcium-dependent manner. We propose that annexin A5 would exert a protective role in choroid plexus and this protection is lost as Aβ accumulates with the disease progression. Then, brain protection against further toxic insults would be jeopardised.