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Proactive Prophylaxis With Azithromycin and HydroxyChloroquine in Hospitalised Patients With COVID-19（ProPAC-COVID）。無作為化比較試験の試験計画書の構造化された要約
Proactive Prophylaxis With Azithromycin and HydroxyChloroquine in Hospitalised Patients With COVID-19 (ProPAC-COVID): A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial.
PMID: 32522282 PMCID: PMC7284668. DOI: 10.1186/s13063-020-04409-9.
抄録
目的:
この無作為化GCP対照試験の目的は、抗炎症・免疫調節、抗ウイルス効果、上皮内感染の先制治療を介した抗生物質アジスロマイシンとヒドロキシクロロキンの併用療法が、COVID-19患者の入院期間（主要アウトカムとして「生存日数と退院日数」で測定）を短縮し、非侵襲的人工呼吸、集中治療室での治療、死亡のリスクを減少させるかどうかを明らかにすることである。
OBJECTIVES: The aim of this randomised GCP-controlled trial is to clarify whether combination therapy with the antibiotic azithromycin and hydroxychloroquine via anti-inflammation/immune modulation, antiviral efficacy and pre-emptive treatment of supra-infections can shorten hospitalisation duration for patients with COVID-19 (measured as "days alive and out of hospital" as the primary outcome), reduce the risk of non- invasive ventilation, treatment in the intensive care unit and death.
トライアルデザイン:
本試験は、多施設、無作為化、プラセボ対照、2群比1:1、並行群二重盲検試験です。
TRIAL DESIGN: This is a multi-centre, randomised, Placebo-controlled, 2-arm ratio 1:1, parallel group double-blind study.
参加者:
226名の参加者をデンマークで実施される試験会場/病院で募集しています。Aalborg、Bispebjerg、Gentofte、Herlev、Hillerød、Hvidovre、Odense、Slagelseの各病院。
PARTICIPANTS: 226 participants are recruited at the trial sites/hospitals, where the study will take place in Denmark: Aalborg, Bispebjerg, Gentofte, Herlev, Hillerød, Hvidovre, Odense and Slagelse hospitals.
インクルージョン基準:
- デンマークの救急科、呼吸器内科、内科に入院した患者 ・年齢≧18歳 ・入院時間48時間以内 ・入院中にCOVID-19検査陽性／診断陽性（確定） ・男性または不妊症の女性。妊孕性のある女性*は妊娠していなければなりません。妊娠検査が陰性でなければならない - 患者によって署名されたインフォームドコンセント *閉経後および閉経後までと定義される（12ヶ月間月経がない） 除外基準。神経性難聴 - 乾癬 - 網膜症 - 黄斑症 - 視野変化 - 母乳育児 - アメーバ症以外の重篤な肝疾患 (INR>1.5) • アメーバ症以外の重篤な肝疾患 (INR>1.5)重度の消化管、神経学的および血液学的障害(治験責任医師が評価) - eGFR <45ml/min/1.73m2 - 臨床的に有意な心伝導障害/不整脈または QTc 間隔の延長(QTc (f)が 480/470ms 以上)。- 重症筋無力症 - ジゴキシン*による治療 - グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症 - ポルフィリン症 - 低血糖症（入院以来、いつでも血糖値が3.0mmol/L未満） � 臨床的に有意な心臓伝導障害、不整脈、QT間隔（QTc (f)480/470ms） • 臨床的に有意な心臓伝導障害、QT間隔（QTc (f)480/470ms） • 臨床的に有意な心臓伝導障害、不整脈、QTc (f)480/470ms0 mmol/L） ・協調性を著しく阻害する重度の精神疾患 ・協調性を著しく阻害する重度の言語障害 ・エルゴアルカロイドによる治療 ※介入期間中はジゴキシンによる治療を行ってはならない。心房細動・粗動に対しては、心血管国家治療ガイド（NBV）に従って選択する。カルシウム拮抗薬、β遮断薬、直流（DC）変換薬、アミオダロン。ジゴキシン治療が緊急に必要な場合（前述の同等の代替薬の禁忌）は、試験薬の投与を一時停止し、心電図を毎日撮影する。
INCLUSION CRITERIA: • Patient admitted to Danish emergency departments, respiratory medicine departments or internal medicine departments • Age≥ 18 years • Hospitalized ≤48 hours • Positive COVID-19 test / diagnosis during the hospitalization (confirmed). • Men or non-fertile women. Fertile women* must not be pregnant, i.e. negative pregnancy test must be available at inclusion • Informed consent signed by the patient *Defined as after menarche and until postmenopausal (no menstruation for 12 months) Exclusion criteria: • At the time of recruitment, the patient uses >5 LO2/min (equivalent to 40% FiO2 if measured) • Known intolerance/allergy to azithromycin or hydroxychloroquine or hypersensitivity to quinine or 4-aminoquinoline derivatives • Neurogenic hearing loss • Psoriasis • Retinopathy • Maculopathy • Visual field changes • Breastfeeding • Severe liver diseases other than amoebiasis (INR> 1.5 spontaneously) • Severe gastrointestinal, neurological and hematological disorders (investigator-assessed) • eGFR <45 ml/min/1.73 m2 • Clinically significant cardiac conduction disorders/arrhythmias or prolonged QTc interval (QTc (f) of> 480/470 ms). • Myasthenia gravis • Treatment with digoxin* • Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency • Porphyria • Hypoglycaemia (Blood glucose at any time since hospitalization of <3.0 mmol/L) • Severe mental illness which significantly impedes cooperation • Severe linguistic problems that significantly hinder cooperation • Treatment with ergot alkaloids *The patient must not be treated with digoxin for the duration of the intervention. For atrial fibrillation/flutter, select according to the Cardiovascular National Treatment Guide (NBV): Calcium antagonist, Beta blocker, direct current (DC) conversion or amiodarone. In case of urgent need for digoxin treatment (contraindication for the aforementioned equal alternatives), the test drug should be paused, and ECG should be taken daily.
介入および比較試験:
対照群。対照群は、標準治療＋プラセボの両タイプの介入薬を常時投与する。試験期間中に調査中の介入療法の一部またはすべてが標準治療となった場合、対照群にも提供されることがある。介入群。介入群の患者も標準治療を受ける。介入群に無作為に割り付けられた直後に、患者は以下の治療を開始する。アジスロマイシン。1-3日目：500mg×1日目 4-15日目：250mg×1日目 患者が自分で経口投与できない場合は、可能であれば、胃ろうチューブで投与するか、一時的にクラリスロマイシン500mg×2に変更する（これは、試験コーディネーターのPradeesh Sivapalanまたは治験責任医師のJens-Ulrik Stæhr Jensenのいずれかと合意した場合に限る）。これは必要に応じて対照群でも行われます。患者は可能な限りアジスロマイシンに戻します。ヒドロキシクロロキン。さらに、以下のようにヒドロキシクロロキンを投与する。1-15日目：200mg x 2 MAIN OUTCOMES： - 14日以内の生存日数と退院日数（患者が生存しているかどうかと退院しているかどうかの両方をまとめたもの）（「生存日数と退院日数」） RANDOMISATION：スポンサー（Chronic Obstructive Pulmonary Disease Trial Network, COP:TRIN）が無作為化シーケンスを作成します。無作為化は不明なサイズのブロックで行われ、最終的な割り付けは暗号化されたウェブサイト（REDCap）を介して行われる。年齢（70歳以上 vs. 70歳未満）、募集部位、および患者が以下の慢性肺疾患のいずれかを持っているかどうかで層別化されます。COPD、喘息、気管支拡張症、間質性肺疾患（Yes vs. No）。
INTERVENTION AND COMPARATOR: Control group: The control group will receive the standard treatment + placebo for both types of intervention medication at all times. If part or all the intervention therapy being investigated becomes standard treatment during the study, this may also be offered to the control group. Intervention group: The patients in the intervention group will also receive standard care. Immediately after randomisation to the intervention group, the patient will begin treatment with: Azithromycin: Day 1-3: 500 mg x 1 Day 4-15: 250 mg x 1 If the patient is unable to take the medication orally by themselves, the medication will, if possible, be administered by either stomach-feeding tube, or alternatively, temporary be changed to clarithromycin 500 mg x 2 (this only in agreement with either study coordinator Pradeesh Sivapalan or principal investigator Jens-Ulrik Stæhr Jensen). This will also be done in the control group if necessary. The patient will switch back to azithromycin when possible. Hydroxychloroquine: Furthermore, the patient will be treated with hydroxychloroquine as follows: Day 1-15: 200 mg x 2 MAIN OUTCOMES: • Number of days alive and discharged from hospital within 14 days (summarises both whether the patient is alive and discharged from hospital) ("Days alive and out of hospital") RANDOMISATION: The sponsor (Chronic Obstructive Pulmonary Disease Trial Network, COP:TRIN) generates a randomisation sequence. Randomisation will be in blocks of unknown size and the final allocation will be via an encrypted website (REDCap). There will be stratification for age (>70 years vs. <=70 years), site of recruitment and whether the patient has any of the following chronic lung diseases: COPD, asthma, bronchiectasis, interstitial lung disease (Yes vs. No).
ブラインド(仮面):
参加者と試験担当者は共に盲検化されており、すなわち、どちらのグループに参加者が割り付けられているかはどちらも知らない。
BLINDING (MASKING): Participants and study personnel will both be blinded, i.e. neither will know which group the participant is allocated to.
無作為化する数（サンプルサイズ:
この研究では、226人の患者が1:1に無作為化され、各グループに113人が参加していることが必要です。
NUMBERS TO BE RANDOMISED (SAMPLE SIZE): This study requires 226 patients randomised 1:1 with 113 in each group.
試験状況:
プロトコルバージョン1.8、2020年4月16日から。募集中（最初の患者は2020年4月6日に募集、最終患者は2020年10月31日に募集予定）。
TRIAL STATUS: Protocol version 1.8, from April 16, 2020. Recruitment is ongoing (first patient recruited April 6, 2020; final patient expected to be recruited October 31, 2020).
試験登録:
ClinicalTrials.gov 識別子。NCT04322396 (2020年3月26日登録) FULL PROTOCOL: 完全プロトコールは追加ファイルとして添付されており、本試験のウェブサイトからアクセス可能です（追加ファイル1）。本資料の普及を促進するため、見慣れた書式は削除されています。本研究プロトコールは標準プロトコール項目に従って報告されている。臨床介入試験のための推奨事項（SPIRIT）ガイドライン（追加ファイル2）に準拠して報告されている。
TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04322396 (registered March 26, 2020) FULL PROTOCOL: The full protocol is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1). In the interest in expediting dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this Letter serves as a summary of the key elements of the full protocol. The study protocol has been reported in accordance with the Standard Protocol Items: Recommendations for Clinical Interventional Trials (SPIRIT) guidelines (Additional file 2).