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急性リンパ芽球性白血病の小児における経口6-メルカプトプリンの錠剤および液剤の薬物動態
Pharmacokinetics of tablet and liquid formulations of oral 6-mercaptopurine in children with acute lymphoblastic leukemia.
PMID: 32519032 DOI: 10.1007/s00280-020-04097-x.
抄録
目的:
メルカプトプリン（6MP）は小児急性リンパ芽球性白血病（ALL）の治療に不可欠である。最近、特に小児への経口投与を容易にするために、6MP液剤が発売された。本剤の承認および6MP錠との生物学的同等性は、健常成人60名を対象とした薬物動態の比較検討に基づいています。健常成人と小児の間では薬物動態に違いがある可能性があるため、我々は小児のALL患者を対象に6MP錠剤と液体6MP製剤の薬物動態を比較した。
PURPOSE: Mercaptopurine (6MP) is essential to cure childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). A liquid 6MP formulation was recently introduced to facilitate oral 6MP administration, especially to children. Its approval and bioequivalence with 6MP tablet were based on comparative pharmacokinetics in 60 healthy adults. Due to potential pharmacokinetic differences between healthy adults and children with ALL, we compared pharmacokinetics of tablet and liquid 6MP formulations in children with ALL.
方法:
ALLの小児16名（男性8名）を対象とした非盲検、無作為化順序、単回投与、クロスオーバー試験において、6MP錠50mg（プリネソール）と6MP液剤20mg/ml（ザルプリン）の薬物動態を比較した。6MPは12時間の絶食後に投与され、投与後7時間の間に6MPの血漿中濃度が連続して測定されました。薬物動態学的転帰は以下の通りであった。曲線下面積（AUC），最大血漿中濃度（C），最大血漿中濃度までの時間（T），終末半減期（T）。
METHODS: Pharmacokinetics of 50 mg 6MP tablet (Puri-Nethol) and 20 mg/ml 6MP liquid suspension (Xaluprine) were compared in a non-blinded, random order, single-dose, cross-over study in 16 children with ALL (eight males). 6MP was administered after a 12 h fast, and 6MP plasma concentrations measured consecutively over seven hours post-dose. Pharmacokinetic outcomes were as follows: Area under the curve (AUC), maximum plasma concentration (C), time to maximum plasma concentration (T), and terminal half-life (T).
結果:
6MP液剤では、錠剤と比較してAUCが26％低下した（中央値1215 vs. 1805 h×nmol/l）。CTとTについては有意差は認められなかった（それぞれp=0.28、p=0.09、p=0.41）。なお、世界保健機関（WHO）の基準に基づき、6MP液剤と6MP錠の比較では、非劣性は認められなかった。
RESULTS: Liquid 6MP formulation resulted in a 26% lower AUC (p = 0.02) compared with tablet (median 1215 vs. 1805 h × nmol/l). No significant differences were observed for CT and T (p = 0.28, p = 0.09, p = 0.41, respectively). Based on criteria declared by the World Health Organization the results did not establish non-inferiority of liquid 6MP formulation compared with 6MP tablet.
結論:
6MP液剤と6MP錠剤との比較では、6MP液剤の非劣性は示されなかった。しかし、維持療法の用量は骨髄抑制の程度によって調整され、6MPの用量によって調整されるものではなかった。このように、バイオアベイラビリティが低いにもかかわらず、6MP液剤は臨床現場、特に小児の場合には望ましい。ただし、6MP製剤間での移行が指示された場合、ALLの小児において同等の治療強度を維持するために用量調整を行うことが予想される。本試験はclinicaltrials.gov（NCT01906671）に登録されている。登録日：24.07.13。
CONCLUSION: Non-inferiority of liquid 6MP formulation compared with 6MP tablet was not demonstrated. Yet, maintenance therapy doses are adjusted by degree of myelosuppression and not by 6MP dose. Thus, in spite of a lower bioavailability, a liquid 6MP formulation is still desirable in a clinical setting, especially for children. However, if shifting between 6MP formulation is indicated, dose adjustments should be anticipated to maintain equivalent treatment intensity in children with ALL. The study is registered on clinicaltrials.gov (NCT01906671). Date of registration: 24.07.13.