CKDはHDLのカルボニル化を増加させ、抗凝集能の低下と関連している

CKD Increases Carbonylation of HDL and Is Associated with Impaired Antiaggregant Properties.

• Nans Florens
• Catherine Calzada
• Sandrine Lemoine
• Marie Michèle Boulet
• Nicolas Guillot
• Christophe Barba
• Julie Roux
• Fréderic Delolme
• Adeline Page
• Jean Michel Poux
• Maurice Laville
• Philippe Moulin
• Laurent Soulère
• Fitsum Guebre-Egziabher
• Laurent Juillard
• Christophe O Soulage

抄録

背景:

CKDは心血管イベントの発生と相関する酸化ストレスの増加と関連している。酸化ストレスの増加によって引き起こされる変化は、特にHDLのような循環リポ蛋白質に影響を与え、抗血栓作用と抗荒れ性を示す。

BACKGROUND: CKD is associated with increased oxidative stress that correlates with occurrence of cardiovascular events. Modifications induced by increased oxidative stress particularly affect circulating lipoproteins such as HDL that exhibit antiatheromatous and antithrombotic properties .

方法:

CKDにおけるHDLの酸化的修飾の特異的な役割とHDLの血小板標的抗凝集特性への影響を調べるために、CKD（5/6腎摘出）ウサギモデルを用いた。HDLの抗会合性の評価には、健康なボランティア15名、血液透析患者25名、腹膜透析患者20名から血液を採取した。マロンジアルデヒド、4-ヒドロキシシノネナール（HNE）、4-ヒドロキシ-2-ヘキセナール蛋白質付加体レベルを分析した。血小板凝集および活性化は、アグリゲーションメトリー、トロンボキサンB2アッセイ、またはFACSによって評価した。我々は、HNEの100 Mで37℃で一晩インキュベートすることにより、コントロールからHDLを変更しました。

METHODS: To explore the specific role of oxidative modifications of HDL in CKD and their effect on the platelet-targeting antiaggregant properties of HDL, we used a CKD (5/6 nephrectomy) rabbit model. For assessment of the antiaggregant properties of HDL, we collected blood samples from 15 healthy volunteers, 25 patients on hemodialysis, and 20 on peritoneal dialysis. We analyzed malondialdehyde, 4-hydroxynonenal (HNE), and 4-hydroxy-2-hexenal protein adduct levels. Platelet aggregation and activation were assessed by aggregometry, thromboxane B2 assay, or FACS. We modified HDL from controls by incubating it overnight at 37°C with 100 M of HNE.

結果:

ＣＫＤウサギ由来のＨＤＬと血液透析患者由来のＨＤＬはＨＮＥ付加体を有していた。コラーゲンによって誘導された血小板凝集または活性化の割合は、CKDウサギ群および血液透析群のHDLを対照群のHDLと比較してインキュベートした場合に有意に高かった。ウサギおよびヒトの両方において、HNE修飾HDLの存在下では、それぞれの対照群からのHDLと比較して、血小板の凝集および活性化が有意に高かった。CD36に対するブロッキング抗体またはSRCキナーゼの薬理学的阻害剤を用いて血小板をインキュベートすると、CKDのウサギ、血液透析および腹膜透析患者、およびHNE修飾HDLのHDLの存在下で抗凝集表現型が回復した。

RESULTS: HDL from CKD rabbits and patients on hemodialysis had HNE adducts. The percentage of platelet aggregation or activation induced by collagen was significantly higher when platelets were incubated with HDL from CKD rabbit and hemodialysis groups than with HDL from the control group. In both rabbits and humans, platelet aggregation and activation were significantly higher in the presence of HNE-modified HDL than with HDL from their respective controls. Incubation of platelets with a blocking antibody directed against CD36 or with a pharmacologic inhibitor of SRC kinases restored the antiaggregative phenotype in the presence of HDL from CKD rabbits, patients on hemodialysis and peritoneal dialysis, and HNE-modified HDL.

結論:

CKDのウサギと血液透析患者のHDLは血小板凝集を抑制する能力に障害があり、HDLの特性の変化がこの集団における心血管リスクの増加に寄与している可能性が示唆された。

CONCLUSIONS: HDL from CKD rabbits and patients on hemodialysis exhibited an impaired ability to inhibit platelet aggregation, suggesting that altered HDL properties may contribute to the increased cardiovascular risk in this population.

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