サブスタンスPは虚血・再灌流損傷心臓の右心房におけるNKR発現c-kit心前駆細胞の局所活性化を促進する

Substance P enhances the local activation of NKR-expressing c-kit cardiac progenitor cells in right atrium of ischemia/reperfusion-injured heart.

• Yun-Mi Jeong
• Xian Wu Cheng
• Kyung Hye Lee
• Sora Lee
• Haneul Cho
• Weon Kim

抄録

背景:

ニューロペプチドサブスタンスP（SP）の内因性受容体であるニューロキニン1受容体（NKR）の心臓の右心房（RA）への局在はすでに報告されているが、SP/NKRシグナル経路の生物学的役割は不明である。しかし、右心房におけるSP/NKRシグナル経路の生物学的役割は不明である。スプラague-Dawleyラットを無作為に4群（n=22）に分け、偽薬、虚血/再灌流傷害（I/R）、5nmole/kgのSP注射によるI/R（SP+I/R）、および1mg/kgのRP67580（RP、選択的非ペプチドタチキニンNKRアンタゴニスト）注射によるSP+I/R（RP/SP+I/R）を行った。左前下行冠動脈を40分間閉塞し、SPまたはSP+RP、またはどちらか一方を用いずに1日再灌流を行った。1日後、心房と心室だけでなく、心尖の両方を収集しました。

BACKGROUND: Localization of neurokinin 1 receptor (NKR), the endogenous receptor for neuropeptide substance P (SP), has already been described for the right atrium (RA) of the heart. However, the biological role of SP/NKR signal pathways in the RA remains unclear. Sprague-Dawley rats were randomly divided into 4 groups (n = 22 each); subjected to sham, ischemia/reperfusion-injury (I/R), I/R with 5 nmole/kg SP injection (SP + I/R), and SP + I/R with 1 mg/kg RP67580 injection (RP, a selective non-peptide tachykinin NKR antagonist) (RP/SP + I/R). The left anterior descending coronary artery was occluded for 40 min followed by 1 day reperfusion with SP or SP + RP or without either. After 1 day, both atria and ventricles as well as the heart apexes were collected.

結果:

SPはNKRの活性化を介してc-Kit、GATA4、Oct4、Nanog、Sox2の発現をSP+I/RラットのRAのみで促進した。これらの観察結果と一致し、ex vivo RA 移植アウトグロースアッセイにおける NKR 発現 c-Kit Nkx2.5GATA4 心筋前駆細胞(CPC)は、RA からの移行が RA より約 2 倍増加した。また、SPを投与することで、増殖、遊走、心筋球形成、心筋細胞への分化が促進された。また、RP阻害剤を用いたNKRアンタゴニストは、細胞の増殖・遊走を抑制するだけでなく、心筋球の形成やc-Kit CPCへの分化を抑制した。

RESULTS: SP promoted the expression of c-Kit, GATA4, Oct4, Nanog, and Sox2 in only the RA of the SP + I/R rats via NKR activation. In agreement with these observations, NKR-expressing c-Kit Nkx2.5GATA4 cardiac progenitor cells (CPCs) in the ex vivo RA explant outgrowth assay markedly migrated out from RA approximately 2-fold increase more than RA. Treatment of SP promoted proliferation, migration, cardiosphere formation, and potential to differentiate into cardiomyocytes. Using RP inhibitor, NKR antagonist not only inhibited cell proliferation and migration but also reduced the formation of cardiosphere and differentiation of c-Kit CPCs.

結論:

SP/NKRは、I/R後24時間以内の心臓RAにおけるc-KitのCPC拡張に対する細胞応答に関与する重要なメディエーターとしての役割を果たしている可能性がある。

CONCLUSION: SP/NKR might play a role as a key mediator involved in the cellular response to c-Kit CPC expansion in RA of the heart within 24 h after I/R.