5-(4-メトキシベンジルリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン誘導体のVEGFR-2阻害剤。阻害剤の設計、合成、分子ドッキング、抗がん剤としての評価

5-(4-Methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione-derived VEGFR-2 inhibitors: Design, synthesis, molecular docking, and anticancer evaluations.

• Khaled El-Adl
• Helmy Sakr
• Mohamed Nasser
• Mohamed Alswah
• Fatma M A Shoman

抄録

新規な5-(4-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン誘導体5a-gおよび7a-fを設計、合成し、HepG2、HCT116およびMCF-7細胞に対する抗がん作用を評価した。その結果、HepG2, HCT116は新規誘導体の影響を最も受けやすい細胞株であった。特に、化合物７ｆ、７ｅ、７ｄおよび７ｃは、ＨｅｐＧ２、ＨＣＴ１１６およびＭＣＦ-７癌細胞株に対して、試験した全ての化合物の中で最も強力な誘導体であることが分かった。化合物7f（IC=6.19±0.5、5.47±0.3、7.26±0.3μM）は、ソラフェニブ（IC=9.18±0.6、8.37±0.xB1）よりも高い活性を示した。6、8.37±0.7、5.10±0.4μM）よりも高い活性を示したが、HCT116癌細胞に対しては低い活性を示した。また、本化合物は、HepG2細胞およびMCF-7細胞に対しては、それぞれドキソルビシン（IC=7.94±0.6、8.07±0.8、6.75±0.4μM）よりも高い活性を示したが、HCT116細胞に対してはほぼ同程度の活性を示した。化合物5a-g及び7a-fは、血管内皮増殖因子受容体-2(VEGFR-2)に対する阻害活性を評価した。その中で、化合物7fは、ソラフェニブ（IC =0.10±0.02μM）とほぼ同じ0.12±0.02μMのIC値でVEGFR-2を阻害する最も強力な誘導体であることがわかった。化合物7e、7d、7c、7bは最も高い活性を示し、IC値はそれぞれ0.13±0.02、0.14±0.02、0.14±0.02、0.18±0.03μMであり、ソラフェニブの半分以上であった。さらに、分子ドッキングを行い、VEGFR-2受容体に対する結合様式や親和性を調べた。ドッキング試験で得られたデータは、生物学的スクリーニングで得られたデータと高い相関性を示しました。

A novel series of 5-(4-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione derivatives, 5a-g and 7a-f, was designed, synthesized, and evaluated for their anticancer activity against HepG2, HCT116, and MCF-7 cells. HepG2 and HCT116 were the most sensitive cell lines to the influence of the new derivatives. In particular, compounds 7f, 7e, 7d, and 7c were found to be the most potent derivatives of all the tested compounds against the HepG2, HCT116, and MCF-7 cancer cell lines. Compound 7f (IC  = 6.19 ± 0.5, 5.47 ± 0.3, and 7.26 ± 0.3 µM, respectively) exhibited a higher activity than sorafenib (IC  = 9.18 ± 0.6, 8.37 ± 0.7, and 5.10 ± 0.4 µM, respectively) against HepG2 and MCF-7, cells but a lower activity against HCT116 cancer cells, respectively. Also, this compound displayed a higher activity than doxorubicin (IC  = 7.94 ± 0.6, 8.07 ± 0.8, and 6.75 ± 0.4 µM, respectively) against HepG2 and MCF-7 cells, but nearly the same activity against HCT116 cells, respectively. All derivatives, 5a-g and 7a-f, were evaluated for their inhibitory activities against vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2). Among them, compound 7f was found to be the most potent derivative that inhibited VEGFR-2 at an IC value of 0.12 ± 0.02 µM, which is nearly the same as that of sorafenib (IC  = 0.10 ± 0.02 µM). Compounds 7e, 7d, 7c, and 7b exhibited the highest activity, with IC values of 0.13 ± 0.02, 0.14 ± 0.02, 0.14 ± 0.02, and 0.18 ± 0.03 µM, respectively, which are more than the half of that of sorafenib. Furthermore, molecular docking was performed to investigate their binding mode and affinities toward the VEGFR-2 receptor. The data obtained from the docking studies highly correlated with those obtained from the biological screening.

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