重症SARSのCoV-2病に対する治療的血漿交換のパイロット研究（COVID-19）。無作為化比較試験の研究プロトコルの構造化された要約

A pilot study of therapeutic plasma exchange for serious SARS CoV-2 disease (COVID-19): A structured summary of a randomized controlled trial study protocol.

• Fahad Faqihi
• Abdulrahman Alharthy
• Mohammed Alodat
• Daood Asad
• Waleed Aletreby
• Demetrios J Kutsogiannis
• Peter G Brindley
• Dimitrios Karakitsos

抄録

目的:

集中治療室（ICU）への入院を必要とする重症・生命を脅かすCOVID-19の成人患者における治療的血漿交換（TPE）の安全性とそれに伴う28日間の死亡率を評価すること。重篤で生命を脅かすCOVID-19は、発表された文献に基づいて定義されています（詳細は、プロトコル全文、追加ファイル1を参照してください）。その根拠は、TPEがインターロイキン-3、6、8、10、インターフェロン-γ、腫瘍壊死因子-αを除去することができるということです。したがって、それは、劇症型COVID-19病に関連するサイトカイン放出症候群を減少させる可能性がある。

OBJECTIVES: To evaluate the safety of therapeutic plasma exchange (TPE) in adult patients with serious/life-threatening COVID-19 requiring intensive care unit (ICU) admission, and associated 28-day mortality. Serious and life threatening COVID-19 are defined as per published literature (please, refer to the full protocol, Additional file 1). The rationale is that TPE can remove interleukins-3, 6, 8, 10, interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha. Thus, it may reduce the cytokine release syndrome associated with fulminant COVID-19 disease.

試験デザイン:

パイロット的、介入的、オープンラベル、無作為化比較多施設試験。

TRIAL DESIGN: Pilot, interventional, open-label, randomized controlled multicenter trial.

参加者:

除外基準は以下の通りです。1）年齢≧18歳、2）挿管および集中治療室（ICU）入院、3）重症および／または生命を脅かすCOVID-19（プロトコル全文、追加ファイル1を参照のこと）。SARS-CoV-2 感染は、Light-Cycler 480 リアルタイム PCR システム（ロシュ、バーゼル、スイス）内の QuantiNova Probe RT-PCR キット（Qiagen）を使用したリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）アッセイによって確認される。除外基準は以下の通り。1）血漿交換またはその成分（クエン酸ナトリウムなど）に対する以前のアレルギー反応、2）SARS-CoV-2のRT-PCR検査が少なくとも24時間間隔で2回連続して陰性、3）ICUへの入院を必要としない軽度のCOVID-19、4）緩和ケアを受けている末期患者。主要施設は、サウジアラビア王国リヤド市のキング・サウード・メディカル・シティ（KSMC）とする。また、本研究はICU（Ministry of Health Cluster 1; Riyadh）や、組織審査委員会（IRB）の承認を経て、サウジアラビア王国（KSA）の他のセンターでも実施されます。

PARTICIPANTS: Inclusion criteria are: 1) age ≥ 18 years old; 2) intubation and intensive care unit (ICU) admission; 3) serious and/or life-threatening COVID-19 (please, refer to the full protocol, Additional file 1). SARS-CoV-2 infection is confirmed by Real-Time-Polymerase-Chain-Reaction (RT-PCR) assays using QuantiNova Probe RT-PCR kit (Qiagen) in a Light-Cycler 480 real-time PCR system (Roche, Basel, Switzerland). Exclusion criteria are: 1) previous allergic reaction to plasma exchange or its ingredients (i.e., sodium citrate), 2) two consecutive negative RT-PCR tests for SARS-CoV-2 at least 24 hours apart, 3) mild COVID-19 not requiring ICU admission and 4) terminally ill patients receiving palliative care. The primary site will be King Saud Medical City (KSMC), Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia (KSA). Also, the study will run in ICUs (Ministry of Health Cluster 1; Riyadh) and other centers in KSA pending their institutional review board (IRB) approval.

介入と比較器:

介入群はTPEに加えてCOVID-19の経験的治療を受ける。TPEは、Depuro D2000 Adsorption Cartridge（米国テルモBCT社）を装備したSpectra Optia TM Apheresis Systemを用いて投与する。最初の投与は1.5血漿量で、その後、交互に1日1血漿量を投与し、5～7回の総投与を毎日または交互に行います。Spectra Optia TM Apheresis Systemは、腎臓病改善グローバルアウトカム（KDIGO）2019ガイドラインに従って、酸-クエン酸デキストロース抗凝固剤（ACDA）で動作します。凝固障害（プロトロンビン時間＞37秒、国際正常化比＞3、活性化部分トロンボプラスチン時間＞100、またはフィブリノーゲン値＜100mg/d）を有する患者では、血漿をアルブミン5％または新鮮凍結血漿で置換します。TPEセッションは毎日4時間にわたって行われ、実験室マーカーは毎日測定される。対照群はTPEを受けていない対照群であり、機関、国内および国際的な推奨事項に従ってCOVID-19の通常の経験的治療を受けている。両群とも標準的なICUでの支持療法を受ける。

INTERVENTIONS AND COMPARATOR: The intervention group will receive TPE, plus empiric treatment for COVID-19. TPE is administered using the Spectra Optia TM Apheresis System equipped with the Depuro D2000 Adsorption Cartridge (Terumo BCT Inc., USA). The first dose is 1.5 plasma volumes, followed by one plasma volume on alternate days or daily for five to seven total treatments. Spectra Optia TM Apheresis System operates with acid-citrate dextrose anticoagulant (ACDA) as per Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2019 guidelines. Plasma is replaced with albumin 5% or fresh frozen plasma in patients with coagulopathy (prothrombin time >37 seconds; international normalized ratio >3; activated partial thromboplastin time >100 or fibrinogen level <100 mg/d). TPE sessions are performed daily over four hours and laboratory markers measured daily. The comparators are controls not receiving TPE but usual empiric treatment for COVID-19 as per institutional, national and international recommendations. Both groups will receive standard ICU supportive care.

主な成果:

試験の主要エンドポイントは、重症および／または生命を脅かすCOVID-19患者における28日間の死亡率とTPEの安全性である。安全性は、機関、国内および国際的な（食品医薬品局）ガイドラインに従って、TPEに関連する有害事象および／または重篤な副作用の文書化によって評価されます。副次的転帰は以下の通りである：i）逐次臓器機能評価（SOFA）スコアの改善、ii）炎症性マーカーの変化：血清C反応性蛋白、乳酸脱水素酵素、フェリチン、d-ダイマー、インターロイキン-6、iii）機械換気日数、ICU滞在時間。

MAIN OUTCOMES: Primary study end-point is 28-day mortality and safety of TPE in serious and/or life-threatening COVID-19. Safety will be evaluated by the documentation of any pertinent adverse and/or serious adverse effects related to TPE as per institutional, national and international (Food and Drug Administration) guidelines. Secondary outcomes are: i) improvement in Sequential Organ Function Assessment (SOFA) score ; ii) changes in inflammatory markers: serum C-reactive protein, lactate dehydrogenase, ferritin, d-dimers and interleukin-6; iii) days on mechanical ventilation and ICU length of stay.

ランダム化:

合意した適格な患者は、ICUセンターと2つのPaO2/FIO2比のカテゴリー（150以上と150以下）で層別化した後、無作為に割り付けられた（1:1の割り付け）。無作為化は、４〜８人の患者の可変ブロックサイズで行われる。ウェブベースの無作為化サービスであるrandomize.netを使用して、介入療法または対照療法の前に患者をそれぞれの層に割り当てる。

RANDOMIZATION: Eligible consented patients are randomized (1:1 allocation) after stratification by ICU center and two PaO2/FIO2 ratio categories (> 150 and ≤ 150). Randomization occurs in variable block sizes of four to eight patients. A web-based randomization service, randomize.net, is used to allocate patients to their respective strata prior to the intervention or control therapy.

ブラインド(仮面):

TPE機械の可視性を考慮すると、介入は盲検化されず、したがって、登録の隠蔽は迅速化されない。割り付けの隠蔽の欠如は、いくつかの手段によって緩和される（詳細は、プロトコルの全文、追加ファイル1を参照のこと）。

BLINDING (MASKING): Given the visibility of TPE machinery, the intervention will be unblinded; hence, no enrollment concealment will be expedited. The lack of allocation concealment will be mitigated by several measures (please, refer to the full protocol, Additional file 1).

無作為化される番号（サンプルサイズ:

このパイロット無作為化試験は、重症および/または生命を脅かすCOVID-19患者の利便性の高いサンプルを募集することを目的としている。そのため、参加施設ごとに少なくとも20名の患者さんを各群に無作為に割り付けます。3～6ヶ月間で各群約60名の患者さんの同意を得て無作為化を行い、合計120名の参加者を得たいと考えています。

NUMBERS TO BE RANDOMIZED (SAMPLE SIZE): This pilot randomized trial aims to recruit a convenience sample of patients with serious and/or life-threatening COVID-19. Therefore, at least 20 patients are to be randomized to each group per participating center. We are hoping to consent and randomize approximately 60 patients in each group over a 3 to 6 months period giving a total of 120 participants.

裁判状況:

プロトコールバージョン1は29/04/2020に承認された。募集は継続中で、2020/01/05に開始。2020年10月29日までに完了すると予測している。

TRIAL STATUS: The protocol version 1 was approved 29/04/2020. Recruitment is ongoing, and began on 01/05/2020. We estimate completion by 29/10/2020.

試験登録:

ISRCTNに18/05/2020に登録された(ISRCTN21363594; doi.10.1186/ ISRCTN21363594)。

TRIAL REGISTRATION: Registered at ISRCTN on 18/05/2020 (ISRCTN21363594; doi.10.1186/ ISRCTN21363594).

完全プロトコル:

プロトコールの全文は、追加ファイルとして添付されており、本試験のウェブサイトからアクセス可能である（追加ファイル1）。この資料の普及を促進するために、見慣れたフォーマットは削除しました。

FULL PROTOCOL: The full protocol is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1). In the interest of expediting dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this letter serves as a summary of the key elements of the full protocol.